小兒皮膚病的臨床診治技巧-3遺傳病學(xué)的入門與基礎(chǔ)

遺傳病學(xué)的入門與基礎(chǔ)

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院皮膚科 王建才

一、人類遺傳的物質(zhì)— DNA

DNA 又稱脫氧核糖核酸，它是染色體的主要化學(xué)成分，由基因組成。 DNA 是一種分子，它可以組成遺傳指令，引導(dǎo)生物發(fā)育與生命機能運作。

DNA 分子結(jié)構(gòu)的基本單位是脫氧核苷酸。脫氧核苷酸由 3 個部分組成： 1 分子的磷酸、 1 分子的脫氧核糖和 1 分子的含氮堿基。由于脫氧核糖、含氮堿基的不同，形成了不同的脫氧核甘酸，主要包括 4 種：第一，腺嘌呤脫氧核苷酸（ A ）；第二，鳥嘌呤脫氧核苷酸（ G ）；第三，胞嘧啶脫氧核苷酸（ C ）；第四，胸腺嘧啶脫氧核苷酸（ T ）。

DNA 是由兩條脫氧核苷酸鏈組成的雙螺旋結(jié)構(gòu)。雙螺旋結(jié)構(gòu)組成的主要特點有：第一，兩條鏈呈反向平行排列；第二，兩條鏈之間的堿基遵循堿基互補原則（ A 對應(yīng) T 、 G 對應(yīng) C ）；第三，特定的 DNA 中有特定的堿基對數(shù)目和排列順序，攜帶特定的遺傳信息。

二、基因及基因結(jié)構(gòu)

基因是 DNA （脫氧核糖核酸）分子上具有遺傳信息的特定核苷酸序列的總稱，能夠編碼一段功能性 RNA 的 DNA 片段，在 DNA 分子上成線性排列，通過指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成表達自己所攜帶的遺傳信息，從而控制生物個體的性狀表現(xiàn)。在真核細胞中，基因一定是 DNA 分子，但 DNA 分子不一定都是基因。 DNA 分子中有一部分未攜帶遺傳信息，它們并不能夠通過蛋白質(zhì)表達自己，不能稱為基因。

基因分為編碼區(qū)和非編碼區(qū)。編碼區(qū)又可以分為外顯子和內(nèi)含子。外顯子是指能夠轉(zhuǎn)錄并能通過編碼氨基酸進行表達的部分。內(nèi)含子是能夠通過轉(zhuǎn)錄但不能夠通過編碼氨基酸進行表達的部分。因而，遺傳性疾病的發(fā)生多數(shù)和外顯子發(fā)生突變有關(guān)，它在遺傳病中的意義重大。非編碼區(qū)主要包括啟動子、增強子和終止子。啟動子是轉(zhuǎn)錄的起始點，它能夠激活并控制 mRNA 的合成，是 mRNA 的合成起始點。增強子有提高轉(zhuǎn)錄效率的作用，具有組織特異性。終止子有終止轉(zhuǎn)錄的功能。

PPT10 中圖片是基因的結(jié)構(gòu)示意圖，包括兩側(cè)的非編碼區(qū)以及中間的編碼區(qū)。非編碼區(qū)包括 增強子、啟動子、終止子。 編碼區(qū)包含 內(nèi)含子和外顯子。

三、基因控制蛋白質(zhì)合成的過程

PPT11 所示是基因控制蛋白質(zhì)合成的具體過程：首先是 DNA 的遺傳信息，經(jīng)過轉(zhuǎn)錄形成有遺傳信息的 mRNA ， mRNA 鏈通過翻譯形成蛋白質(zhì)的氨基酸排列順序。當(dāng)形成氨基酸排列順序時，決定了它形成的特定的酶和蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮相應(yīng)的功能和作用。

科學(xué)家把信使 RNA （ mRNA 鏈）上決定 1 個氨基酸的相鄰的 3 個堿基稱做 1 個密碼子 ，因其是 3 個堿基，亦稱三聯(lián)體密碼。

PPT13 展示了 mRNA 上 密碼子的表達形式，每 3 個相鄰的堿基組成 1 個密碼子，如 UUA 是 1 組、 GAU 是 1 組、 AUC 是 1 組。

PPT14 中表格說明了氨基酸的 密碼子，可以看出 氨基酸與 密碼子并非一一對應(yīng)， 1 個氨基酸的密碼子可以有多個，而且有的密碼子 并不是表達出了氨基酸，而是終止的密碼。

四、遺傳病的概念

遺傳病是指由于遺傳物質(zhì)的改變，包括染色體的畸變以及在染色體水平上看不見的基因突變而導(dǎo)致的疾病。遺傳病的病因是遺傳物質(zhì)的改變，多數(shù)遺傳病表現(xiàn)出發(fā)病的先天性，但遺傳病并不等同于先天性疾病。

先天性疾病是指個體出生后即表現(xiàn)出來的疾病，它與母親在懷孕期間接觸環(huán)境有害因素有關(guān)，如過量的暴露在各種射線之下，或者在懷孕期間服用某些藥物，染上某些病菌，均可能引起胎兒先天的異常，但這些疾病并不是遺傳物質(zhì)的改變，也不屬于遺傳性疾病。

五、遺傳病的分類

根據(jù)所涉及的遺傳物質(zhì)的改變，遺傳病可以分為 5 類：單基因病、 多基因病、染色體病、體細胞遺傳病以及線粒體性遺傳病。 單基因病又可以分成 5 類： 常染色體顯性和隱性遺傳病、 X- 連鎖隱性和顯性遺傳病以及 Y- 連鎖的遺傳病。染色體病可分為常染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)畸變遺傳病以及性染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)畸變引起的遺傳病。

單基因病 是指由一對等位基因的突變導(dǎo)致的疾病，它的遺傳遵循孟德爾規(guī)律，因而又被稱為孟德爾遺傳病，由顯性基因和隱性基因突變所致。白化病、并指、紅綠色盲以及血友病等均屬于 單基因病。

多基因病 涉及多個基因，它并不是由某個單獨的基因所決定的疾病。每個基因只有微效累加的作用，因此相同疾病在不同的人身上，由于可能涉及的致病基因數(shù)目不同，導(dǎo)致了患者病情的嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)的風(fēng)險均可有明顯的不同。多基因病除與遺傳有關(guān)外，也與環(huán)境因素有關(guān)，即它是基因和環(huán)境以及其它因素累積的結(jié)果，因而多基因病又被稱為多因子病。銀屑病、冠心病、唇裂等均屬于多基因病。

染色體病或染色體綜合征 是指遺傳物質(zhì)的改變在染色體水平上可見，表現(xiàn)為數(shù)目或結(jié)構(gòu)的改變。如先天愚型兒（ 21- 三體綜合征或貓叫綜合征），其 21 號染色體是 3 條，正常人應(yīng)該是兩條。 PPT20 圖片中的天才指揮家即是 21- 三體綜合征患者。

線粒體遺傳病是 由于線粒體基因突變所引起的疾病，一般呈母系遺傳。 體細胞遺傳病 是由于體細胞遺傳物質(zhì)發(fā)生改變所引起的疾病。

六、基因突變

基因突變是指 DNA 發(fā)生堿基對組成或排列順序的改變。它一般有 3 種情況：第一，發(fā)生堿基對的改變，如 TA 變成 GC ；第二種和第三種類似，某種外因的作用導(dǎo)致堿基之間增加或減少了一對。

堿基替換：指一個堿基（對）被另一個不同的堿基（對）所替代，使原有遺傳密碼的意義發(fā)生改變，分為轉(zhuǎn)換（同類堿基之間）和顛換（異類堿基之間）。脫氧核苷酸分為嘌呤和嘧啶 ，在嘌呤與嘌呤之間或者是 嘧啶與嘧啶之間的變化稱 轉(zhuǎn)換；而嘌呤變成了 嘧啶或者是嘧啶變成了嘌呤，稱為顛換。

堿基替換一般會發(fā)生 4 種后果：第一種是同義突變，它是指替換前后編碼的氨基酸不變；第二種是錯義突變，替換前后編碼不同的氨基酸 ， 一般會發(fā)生遺傳性疾??；第三種是無義突變，是指替換之后的密碼子為終止密碼；第四種是終止密碼突變，是指替換之后形成了具有編碼氨基酸的密碼子。

PPT24 是同義突變的示意圖，可以看到中間的 3 個堿基是 1 個密碼子，它經(jīng)過 mRNA 轉(zhuǎn)錄之后，再經(jīng)過翻譯得到的是精氨酸。而 GCG 經(jīng)過轉(zhuǎn)換成了 GCA ，或者經(jīng)過顛換后成了 GCC, 雖然密碼子變了，但得到的氨基酸都是精氨酸，這種突變一般不致病。

PPT25 是錯義突變的示意圖。正常的 3 個堿基是 ATG, 其對應(yīng)的氨基酸是酪氨酸。而經(jīng)過堿基改變之后發(fā)生了密碼子的改變，而密碼子改變也導(dǎo)致了氨基酸發(fā)生了相應(yīng)的改變，變成了半胱氨酸或者苯丙氨酸。這些基因突變之后造成遺傳信息的改變，也決定了它產(chǎn)生了不同的蛋白質(zhì)或者產(chǎn)生了有問題的蛋白質(zhì)，一般會造成遺傳病的發(fā)生。

PPT26 是移碼突變的示意圖。正常的序列為： UAC 、 AGU 、 CCU 。當(dāng)插入外來的堿基之后，會導(dǎo)致插入點之后的密碼子發(fā)生相應(yīng)的改變。同樣缺失堿基時，也會導(dǎo)致缺失點之后的密碼子發(fā)生改變。當(dāng)插入或缺失 3 個堿基時，相當(dāng)于多了或少了 1 個氨基酸，后面的未發(fā)生改變。

七、基因診斷

基因診斷是利用 DNA 重組技術(shù)直接從基因水平（ DNA 或 RNA ）檢測遺傳病的基因缺陷的方法。

基因診斷的基本原理是：互補的 DNA 單鏈能夠在一定的條件下結(jié)合成雙鏈，即能夠進行雜交。而這種結(jié)合是特異的，它是嚴(yán)格按照堿基互補配對的原則進行，因而用一段已知基因的核酸序列作出探針，與變異性的單鏈基因組 DNA 接觸時，如果兩者堿基能夠完全配對，即能互補結(jié)合成雙鏈。

近年來，基因診斷技術(shù)在國內(nèi)外研究異?；鸨?，從而使得這一技術(shù)得到了日新月異的迅速發(fā)展，已經(jīng)被應(yīng)用于各個領(lǐng)域，同時它在遺傳病的診斷中也發(fā)揮了巨大作用。

基因診斷的具體應(yīng)用領(lǐng)域有：（ 1 ）遺傳病的產(chǎn)前診斷。如地中海貧血、凝血因子缺乏等的診斷。（ 2 ）致病病原體的檢測。如應(yīng)用于病毒（乙肝）、細菌（結(jié)核）、原蟲（梅毒螺旋體）等病原體的檢測。（ 3 ）癌基因的檢測和診斷。如用基因檢測方法診斷白血病、肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等疾病。（ 4 ）除此以外，基因診斷技術(shù)還廣泛應(yīng)用于 DNA 指紋分析、個體識別、親子鑒別等司法鑒定。

八、基因治療

基因治療是將健康的外源基因?qū)氚屑毎?，糾正或者是補償因基因缺陷或異常引起的疾病，以達到治療目的。即將外源基因通過基因轉(zhuǎn)移技術(shù)插入病人適當(dāng)?shù)捏w細胞中，使外源基因制造的產(chǎn)物能治療某種疾病。目前它分為體內(nèi)治療、體外治療以及生殖細胞的基因治療。

基因治療的體內(nèi)治療是直接將基因?qū)塍w內(nèi)的治療方法。它可以分為異位導(dǎo)入和原位導(dǎo)入。異位導(dǎo)入主要是指將基因?qū)敕遣∽兊募毎?，如皮下或肌肉等非病變部位。原位?dǎo)入是指將基因直接導(dǎo)入病變的部位，如將有治療作用的基因?qū)氲侥[瘤細胞或骨髓細胞等。

基因治療的體外治療（回輸）是將病人的部分組織或細胞取出，在體外培養(yǎng)并導(dǎo)入治療的基因之后，再回輸入體內(nèi)從而達到治療目的。

體細胞基因的治療，是指將正?；蜣D(zhuǎn)移到體細胞，使之能夠表達基因產(chǎn)物，從而達到治療的目的。

生殖細胞的基因治療，是指將正?；蜣D(zhuǎn)移到患者的生殖細胞（如精細胞或卵細胞）或者轉(zhuǎn)入中早期的胚胎中，使其可以直接發(fā)育成正常的個體。它是目前最理想的治療方法，能夠使疾病在受精卵或者是在胚胎的早期能夠得到糾正，而這種靶細胞的遺傳修飾，很難適用于人類。因為在人類，將基因轉(zhuǎn)移到生殖細胞會導(dǎo)致這種基因能夠在其世代中遺傳，會涉及到倫理以及醫(yī)學(xué)上的各種問題。

九、基因治療的展望與未來

目前，基因治療領(lǐng)域存在的主要問題是有效性和安全性的問題。而基因?qū)胂到y(tǒng)缺乏靶向性，導(dǎo)入的效率也比較低。目前應(yīng)用較多的是以腺病毒為載體的 p53 基因轉(zhuǎn)移治療惡性腫瘤方案，只能夠?qū)⑾俨《咀⑸涞侥[瘤的局部。如果靜脈注射會導(dǎo)致病毒顆粒被很快清除，真正能達到腫瘤組織的很少，難以達到治療效果且增加副作用。目前針對遺傳性疾病的基因治療方案大多采用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，但是逆轉(zhuǎn)錄病毒載體插入或整合到染色體的位置是隨機的，有引起插入突變以及細胞惡性轉(zhuǎn)化的潛在危險。

目前理想的基因治療方案，應(yīng)該是在原位補充置換或者修復(fù)致病基因，或者將治療基因插入到復(fù)制細胞染色體上不會致病的安全位置。另外理想的基因治療，應(yīng)該能夠根據(jù)病變的性質(zhì)和嚴(yán)重的程度，調(diào)控治療基因在適當(dāng)組織器官內(nèi)以適當(dāng)?shù)乃交蚍绞奖磉_，但目前還達不到這一水平。

由于上述種種原因，目前基因治療技術(shù)還需要長時間的探索和發(fā)展，理想基因治療方法的建立任重而道遠。

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