病毒性肝炎的中西醫(yī)結(jié)合防治-5慢性乙型肝炎的中西醫(yī)結(jié)合治療
慢性乙型肝炎的中西醫(yī)結(jié)合治療首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院 王憲波
一、乙肝病毒 感染的轉(zhuǎn)歸 急性乙肝病毒感染，在不同的年齡可有不同的轉(zhuǎn)歸，如 PPT2 圖所示，嬰兒期感染 85%~ 95 % 的患者轉(zhuǎn)為慢性；而 成年期感染由于感染者凝血功能的健全，絕大多數(shù)可以痊愈，但仍有 5%~10 % 的患者轉(zhuǎn)為慢性。 慢性乙肝病毒感染，可出現(xiàn)或轉(zhuǎn)為慢性 乙型 肝炎。慢性 乙型 肝炎 出現(xiàn)肝硬化 5 年發(fā)生率約為 12%~25 % ，其中發(fā)生肝細胞癌和肝功能失代償?shù)?5 年發(fā)生率分別是 5%~15 % 和 20%~23% 。 二、 慢性乙肝病毒感染的自然病程 分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低復制期以及再活動。 （一）免疫耐受期：是指肝功能正常， HBV-DNA 陽性， HBeAg 陽性，肝穿刺活檢示肝組織無明顯異常。 （二）免疫清除期：可表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，病毒載量下降， e 抗原 HBeAg 轉(zhuǎn)陰及出現(xiàn) e 抗體抗 -HBe ，肝活檢可見肝組織有壞死炎癥表現(xiàn)。該期也稱為活動性慢性乙型肝炎。 （三）非活動或低復制期：轉(zhuǎn)氨酶恢復正常， HBV-DNA 陽性，但病毒載量比免疫耐受期低， e 抗原 HBeAg 呈陰性， e 抗體抗 - HBe 呈陽性，臨床上稱為“小三陽”，肝活檢示肝組織無明顯異常。 （四）再活動：轉(zhuǎn)氨酶升高， HBV-DNA 升高，以及 e 抗原、 e 抗體均出現(xiàn)變化，肝組織表現(xiàn)為壞死炎癥。無論是免疫清除期還是再活動期都表現(xiàn)為肝臟的炎癥壞死，都可發(fā)展為活動性慢性乙型肝炎甚至肝硬化。 三、慢性乙型肝炎的臨床診斷 《慢性乙型肝炎防治指南》中對慢性乙肝的臨床診斷包括：有乙型肝炎或表面抗原 HBsAg 陽性史超過 6 個月，現(xiàn) HBsAg 和（或） HBV-DNA 仍為陽性者，可診斷為慢性 HBV 感染。根據(jù) HBV 感染者的血清學、病毒學、生化學試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可以將慢性 HBV 感染分為：慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、攜帶者、隱匿性慢性乙型肝炎。 （一） 慢性乙型肝炎 慢性乙型肝炎根據(jù) HBeAg 是否陽性分為兩類： 1. HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎：是指 HBsAg 、 HBeAg 和 HBV-DNA 均陽性，抗 -HBe 陰性，血清 ALT 持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。 2. HBeAg 陰性 的慢性乙型肝炎： HBsAg 、 HBV-DNA 陽性， HBeAg 持續(xù)陰性，抗 -HBe 陽性或陰性，血清 ALT 持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。 如 PPT6 圖所示為亞洲慢性乙型肝炎病人中 HBeAg 陰性者所占比例：日本 19% ，印度 16% ，中國大陸 21% ，中國臺灣 20% ，中國香港 11% 。研究表明在亞洲平均 50% 的 HBeAg 陰性的慢性乙型肝炎病人存在前 C 區(qū)突變，該類人群的主要表現(xiàn)是雖為“小三陽”（ HBeAg 陰性，抗 -HBe 陽性），但 HBV-DNA 水平較高。 HBeAg 陰性 的慢性乙型肝炎，臨床上主要表現(xiàn)為以下幾個特點：①中度 / 重度 HBV 相關肝病（如慢性肝炎和肝硬化）比例較大；②與年齡相關：患者的年齡較大；③極少發(fā)生疾病自發(fā)或持續(xù)減輕；④何時停藥難以確定；⑤治療后復發(fā)率高，其治療結(jié)束時應答的持續(xù)時間短。 （二）乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學表現(xiàn)為彌漫性纖維化以及假小葉形成，兩者必須同時具備才能作出肝硬化的病理診斷。肝硬化又分為代償期肝硬化和失代償期肝硬化。 1. 代償期肝硬化：一般屬 Child-Pugh A 級?？杀憩F(xiàn)為輕度的乏力、食欲減退或腹脹癥狀， ALT 和 AST 可異常，但尚無明顯的肝功能失代償表現(xiàn)?？砂橛虚T靜脈高壓征，如脾功能亢進及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水和肝性腦病等并發(fā)癥。 2. 失代償期肝硬化：一般屬 Child-Pugh B 、 C 級。常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白＜ 35g/L ，膽紅素＞ 35 μ mol/L ， ALT 和 AST 不同程度升高，凝血酶原活動度 (PTA) <60% （三）攜帶者 根據(jù)是否能夠檢測到 HBV-DNA 以及 HBV-DNA 的水平，將攜帶者分為兩類：一類是慢性乙肝病毒攜帶者，一類是非活動性 HBsAg 攜帶者。 1. 慢性 HBV 攜帶者：血清 HBsAg 和 HBV-DNA 陽性， HBeAg 或抗 -HBe 陽性。但 1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上，血清 ALT 和 AST 均在正常范圍，肝組織學檢查一般無明顯異常。對血清 HBV-DNA 陽性的患者，應動員其做肝穿刺活檢，以便進一步確診和進行相應治療。 2. 非活動性 HBsAg 攜帶者：血清 HBsAg 陽性、 HBeAg 陰性、抗 -HBe 陽性或陰性， HBV-DNA 檢測不到 (PCR 法 ) 或低于最低檢測下限。 1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上， ALT 均在正常范圍。 （四）隱匿性慢性乙型肝炎 血清 HBsAg 陰性，但血清和（或）肝組織中 HBV-DNA 陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。患者可伴有血清抗 -HBs 、抗 -HBe 和 ( 或 ) 抗 -HBc 陽性。大約有 20% 隱匿性慢性乙型肝炎患者除 HBV-DNA 陽性外，其他的 HBV 血清學標志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。 隱匿性慢性乙型肝炎主要是由于 S 基因的變異。常見的是 S 基因第 145 位密碼子甘氨酸被丙氨酸替代 , 它雖仍在復制 HBsAg ，但用目前酶聯(lián)免疫法的抗 -HBs 不能結(jié)合 , 呈陰性。可出現(xiàn)其他乙肝病毒指標 , 甚至抗 -HBs 也可陽性。主要鑒別點 HBV-DNA 復制水平仍較高 , ALT/AST 升高。 HBsAg 陰性變異株的流行率約為 1.9%-3.4% ，致使診斷困難 , 延誤合理的治療。 附：免疫耐受 HBV 在母嬰傳播和幼年感染時 , 常引起人體免疫系統(tǒng)對 HBV 的免疫耐受或部分耐受 , 不易激活機體對 HBV 的特異性免疫反應。估計現(xiàn)有的 HBV 感染者中約 40% 左右屬免疫耐受型 , 此類患者成年以后逐漸進入免疫清除期，病程遷延。目前尚缺乏增強機體抗 HBV 特異免疫力的有效方法，抗病毒治療效果差，也是慢乙肝治療的難點。 四、慢性乙型肝炎的治療 《慢性乙型肝炎防治指南》確定了對乙肝的總體治療目標：① 最大限度地長期抑制或消除 HBV ；②減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化；③延緩和阻止疾病進展；④減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌（ HCC ）及其并發(fā)癥的發(fā)生；⑤改善生活質(zhì)量和延長患者的存活時間。 《指南》也確定了慢性乙型肝炎治療的替代指標，包括：① ALT 正常化；② HBeAg 消失、出現(xiàn)血清學轉(zhuǎn)換；③ HBV-DNA 病毒載量的下降；④肝組織學炎癥、纖維化半定量計分系統(tǒng)，確定組織學炎癥纖維化減輕；⑤ HBsAg 消失，特別是 HBsAg 血清學轉(zhuǎn)換。 這些指標反映乙肝治療的效果 （一）抗病毒治療 抗病毒是對整個病因的治療?！吨改稀分写_定了慢性乙型肝炎抗病毒治療的流程：慢性乙型肝炎代償期肝病需區(qū)分 HBeAg 陰性還是陽性，如 HBeAg 陽性，① ALT ≥正常值上限的 2 倍， HBV-DNA ≥ 1 × 105 拷貝 /ml ，可以進行抗病毒治療，選用核苷類藥物及干擾素；②如患者 ALT ≦ 2 倍正常值上限，應當密切觀察，如果 ALT 升高，或肝活檢有中 / 重度炎癥，可以考慮抗病毒治療，抗病毒治療也可根據(jù)患者的具體病情以及患者的意愿，選擇核苷類藥物或干擾素。 HBeAg 陰性的慢乙肝，①轉(zhuǎn)氨酶 ALT ≥正常值上限的 2 倍， HBV-DNA ≥ 1 × 104 拷貝 /ml ，應行抗病毒治療；②如 ALT ≦正常值上限的 2 倍，密切觀察，如 ALT 升高，或肝活檢有中 / 重度炎癥，可考慮抗病毒治療，抗病毒治療同樣可根據(jù)患者的病情及患者的意愿選擇核苷類的藥物或者是干擾素。 如慢性乙型肝炎失代償期肝病，或特殊人群包括肝移植、免疫抑制劑患者，應該應用核苷類藥物，包括恩替卡韋、阿德福韋、拉米夫定、替比夫定或替諾福韋等等，以及其他已經(jīng)批準的對拉米夫定耐藥有效的核苷（酸）類似物。 乙肝抗病毒治療時機應選擇在免疫清除期或再活動期。免疫清除期即患者 ALT 升高，有肝組織壞死炎癥表現(xiàn)，以及由 非活動或低復制期進入到再活動期時，予以抗病毒治療。因此臨床上應關注轉(zhuǎn)氨酶，轉(zhuǎn)氨酶升高為抗病毒治療的理想時機，如轉(zhuǎn)氨酶未見升高則抗病毒治療效果不理想。 （二）治療的主要替代指標 替代指標主要是 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換， HBeAg 血清轉(zhuǎn)換即“大三陽”變?yōu)椤靶∪枴?。在治療過程中，隨著 HBV-DNA 的陰轉(zhuǎn)， HBeAg 轉(zhuǎn)陰，抗 -HBe 出現(xiàn)，稱為 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換，可有效地減少慢性乙型肝炎患者肝硬化發(fā)生率。 如 PPT19 圖所示， HBeAg 陽性患者在肝癌發(fā)生率明顯高于 HBsAg 陽性 HBeAg 陰性患者。 PPT20 顯示的是一項臺灣的隊列研究，經(jīng)過 13 年的隨訪發(fā)現(xiàn) HBV-DNA 的水平和肝硬化的發(fā)生密切相關，患者肝硬化的比例隨著 HBV-DNA 水平升高而逐漸升高。同時發(fā)現(xiàn) HBV-DNA 的水平不僅影響肝硬化的發(fā)生率，與肝癌的發(fā)生、肝細胞癌的病死率也密切相關。如 PPT21 、 22 圖所示，發(fā)生 肝癌的相對風險、 肝細胞癌的病死率 與 HBV-DNA 的水平成正比。 基于以上研究，我們提出 持續(xù)抑制病毒復制是治療慢性乙型肝炎的關鍵，持續(xù)抑制乙肝病毒復制可以使 HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)、 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換，從而減少肝硬化、肝癌的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量和存活率。 （三） 治療慢性乙型肝炎的藥物類型及療效 1. 藥物類型 治療慢性乙型肝炎的抗病毒藥物主要是核苷（酸）類似物，有 拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、 替諾福韋等等； 另外還有干擾素。干擾素分兩類： 普通干擾素和聚乙二醇 - 干擾素 (PEG-IFN) ，后者稱為長效干擾素 。 2. 治療周期 大量研究表明需要長期抗病毒治療 。 《指南》確定 HBeAg 陽性慢乙肝患者的治療終點為血清 HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰， ALT 復常， HBeAg 血清轉(zhuǎn)換； HBeAg 陰性慢乙肝的治療終點難以確定，有學者提出以 HBsAg 的血清轉(zhuǎn)換作為治療終點，也有人認為可以把持續(xù)的血清 HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)以及 ALT 復常作為治療終點。 如 PPT29 、 30 圖所示， 短期的抗病毒治療難以實現(xiàn)長期病毒抑制的目標。 80% 的 HBeAg 陽性患者需要長期的抗病毒治療，而 97%-98% 的 HBeAg 陰性患者更需要長期抗病毒治療。 五、病毒性肝炎的中醫(yī)治療 （一）急性肝炎 1. 急性黃疸型肝炎 （ 1 ）濕熱初襲，兼有表證：多見于發(fā)病初期，黃疸前期 治則：清熱解毒，利濕退黃 方藥：麻黃連翹赤小豆湯合甘露消毒丹化裁 （ 2 ）濕熱蘊結(jié)，中焦郁阻：多見于黃疸前期及黃疸期 治則：清熱祛濕，潤暢樞機 方藥：茵陳胃苓湯、梔子柏皮湯加減。 2. 急性無黃疸型肝炎 肝膽濕熱，脾胃不和：多見于無黃疸或黃疸輕微、恢復期，病勢緩和 治則：清肝和胃，利濕化濁 方藥：茵陳胃苓湯加減 （二）慢性肝炎 1. 濕熱中阻證 主證：黃疸，胸脅脘悶，舌苔黃膩。 治則：清熱解毒利濕 方藥：茵陳蒿湯加清熱涼血解毒的藥物 2. 肝郁脾虛證 主證：脅肋脹痛，腹脹便溏，舌淡苔白，脈沉弦 治則：舒肝解郁，健脾益氣 方藥：逍遙散合參苓白術散加減。 3. 肝腎陰虛證 主證：頭暈目眩，腰膝酸軟，舌紅少津。 治則：養(yǎng)血柔肝，滋陰補腎 方藥：一貫煎、滋水清肝飲加減。 4. 瘀血阻絡證 主證：面色晦暗或見赤縷紅絲，肝脾腫大，質(zhì)地較硬。 治則：活血化瘀，散結(jié)通絡 方藥：血府逐瘀湯或隔下逐瘀湯、或鱉甲煎丸等加減。 5. 脾腎陽虛證 主證：畏寒肢冷，神疲脈弱。 治則：健脾益氣，溫腎扶陽 方藥：四君子湯合附子理中湯或金匱腎氣丸、右歸丸加減。 （三）淤膽型肝炎 中國中醫(yī)藥學會肝病委員會于 1991 年將淤膽型肝炎辨證為瘀熱痰阻證 (2002 年增補了寒濕瘀滯證，對于體質(zhì)虛寒的患者證型進行補充 ) 。認為濕熱之邪不解入于血分，阻滯血脈，逼迫膽液外溢，浸漬肌膚。 清代·程鐘齡曾說“去瘀生新而黃自退”，關幼波也強調(diào)“治黃先治血，血行黃易卻”，為淤膽型肝炎的治療提出了方向。 1. 瘀熱痰阻，熱重于濕：常見病之初起，黃疸迅速加深，色澤鮮明，發(fā)熱口渴，身癢，大便秘結(jié)，色淺，舌苔黃膩，脈弦數(shù)。 治則：清熱利濕，通便化濁 方藥：茵陳蒿湯加減 2. 瘀熱阻絡，濕重于熱：發(fā)病已逾月或病起緩和，身熱不揚，口淡不渴，胸腹痞滿，可有便溏，舌苔厚膩微黃，脈濡數(shù)。 治則：利濕化濁，佐以清熱 方藥：茵陳五苓散加減 3. 濕熱瘀阻，血脈不暢：多見于淤膽時間較長或原有慢性肝炎病史，面色青黃，晦暗，右脅刺痛；舌青紫或舌下靜脈青紫怒張，脈細澀。治則：活血化瘀，舒肝理氣，利膽 方藥：膈下逐瘀湯加減 4. 寒濕瘀滯，氣質(zhì)受遏：多見于病程較長，或平素虛寒之體患病，身目色黃而晦暗，納少，腹脹，大便溏，神疲畏寒，舌淡，苔白膩，脈濡緩。 治則：溫中健脾，化濕利膽 方藥：茵陳術附湯加減 課件來源：《華醫(yī)網(wǎng)》 版權所有：北京華醫(yī)網(wǎng)科技股份有限公司 轉(zhuǎn)載聲明：本微信公眾平臺和本公司官網(wǎng)只負責轉(zhuǎn)載課件內(nèi)容，如有侵權，請聯(lián)系我們刪除，謝謝！ 聲明：以上內(nèi)容來自網(wǎng)絡，若有侵權，請聯(lián)系我們，立即刪除！所有的觀點由網(wǎng)友個人想法，不代表本公司也持此立場，感謝大家支持！ 重慶英沐教育科技有限公司 YMU教育 重慶YMU教育_醫(yī)學繼續(xù)教育學分卡 重慶YMU教育_小學初中高中教育課后輔導 重慶YMU教育_執(zhí)業(yè)醫(yī)師護士藥師資格考試考前輔導 www.kawsbarofficials.com www.ymujiaoyu.com YMU教育(www.kawsbarofficials.com)，全國熱線電話：023-89119533；提供醫(yī)學繼續(xù)教育學分卡、中小學課后輔導服務、執(zhí)業(yè)醫(yī)師護士藥師資格考試考前輔導等咨詢服務；
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