【連載】病毒性肝炎的中西醫(yī)結(jié)合防治-1肝纖維化肝硬化中西醫(yī)結(jié)合治療

肝纖維化肝硬化中西醫(yī)結(jié)合治療

首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院 王憲波

一、概述

中國肝纖維化肝硬化發(fā)病的病因包括： 慢性乙肝、 酒精性肝病、慢性丙肝、自身免疫性干硬肝炎、遺傳性肝臟疾病、非酒精性脂性肝炎 (NASH) 、以及膽管閉鎖外藥物、毒素和其他感染性疾病。其中 80% 左右的肝硬化患者源自慢性乙肝病毒感染。

急性乙肝病毒感染根據(jù)患者的年齡可有不同的轉(zhuǎn)歸。成人感 90%~95% 可以康復(fù)，新生兒感染 90% 可成為慢性攜帶者。一旦為慢性攜帶者，患者在一定時期可發(fā)生慢性乙型肝炎，慢性乙型肝炎出現(xiàn)肝硬化的 5 年發(fā)生率為 10%~25% ，肝硬化的患者轉(zhuǎn)為肝細胞癌的 5 年發(fā)病率為 6%~15% 。在慢性乙肝階段，如患者處于免疫清除期或者再活動期，可考慮應(yīng)用抗病毒治療。

二、肝纖維化分期

肝組織纖維化分 S1 到 S4 四個期。 S1 是指匯管區(qū)擴大。 S2 在匯管區(qū)擴大的基礎(chǔ)上，纖維間隔向肝小葉內(nèi)延伸。 S3 是指在肝組織學上出現(xiàn)橋接纖維化，所謂的橋接纖維化就是指匯管區(qū)和匯管區(qū)，或匯管區(qū)和中央靜脈，或中央靜脈和中央靜脈之間的纖維間隔連接在一起，稱為橋接纖維化。 S4 期是指出現(xiàn)了彌漫性的假小葉形成，即肝硬化期。

三、發(fā)生機理

肝臟纖維化是肝內(nèi)彌漫性的細胞外基質(zhì)過度沉積的病理過程，也是肝臟對炎癥損傷的修復(fù)反應(yīng)。如 PPT5 圖所示是一個肝竇的結(jié)構(gòu)，肝竇由內(nèi)皮細胞組成，內(nèi)皮細胞有大量的窗孔，在面向肝細胞一側(cè)的狄氏間隙附著星狀細胞，在肝細胞受到嚴重損傷過程中肝星狀細胞被激活而產(chǎn)生細胞外基質(zhì)（包括各種膠原以及糖蛋白），細胞外基質(zhì)過多的沉積在肝組織中就會出現(xiàn)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

肝纖維化的發(fā)病機理可分為起始和擴展兩個階段。

1. 起始階段：當肝實質(zhì)受損時，肝細胞、內(nèi)皮細胞、庫普弗細胞及血小板均可通過旁分泌作用激活星形細胞。釋放 PDGF 、 VEGF 、 bFGF 、 TGF- β、 IGF 和 ET 等通過相應(yīng)的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，活化一系列核轉(zhuǎn)錄因子。

間質(zhì)的損傷則破壞了血竇內(nèi)皮下的功能性基底膜（Ⅳ型膠原、層連蛋白及硫酸乙酰肝素），同時大量纖維性膠原（ I 、Ⅲ、 V 型）積在 Disse 腔隙形成致密的基底膜，導(dǎo)致肝竇毛細血管化， 肝竇毛細血管化在病理上主要表現(xiàn)兩種特征：一個是肝竇內(nèi)皮細胞式窗孔，一個是肝竇內(nèi)皮下基底膜的形成。由于肝竇毛細血管化， 促進星形細胞的激活并加重肝細胞與血液之間的物質(zhì)交換障礙。

2. 擴展階段：經(jīng)過激活的起始階段，在正常狀態(tài)下“靜止”的肝星形細胞獲得了一系列新的表型：增生性、收縮性、趨化性、纖維增生、纖維降解等。這種已被激活的星形細胞即稱為肌成纖維細胞樣細胞 , 不僅繼續(xù)受旁分泌途徑的調(diào)控，而且能夠通過自分泌效應(yīng)維持和擴展肝星狀細胞激活狀態(tài)。其結(jié)果是肝臟星形細胞大量增生、活化，并產(chǎn)生大量 細胞外基質(zhì)（ ECM ），而對 ECM 的降解相對或絕對不足，最終導(dǎo)致纖維化。如 PPT8 以圖的形式展示了肝纖維化的形成過程。

四、肝纖維化的診斷

（一）臨床檢查： 觸診肝臟較硬，可考慮肝硬化。

（二）血液標志物： 如 P Ⅲ P 、 CIV 、 LN 和 HA 等等，它反映了細胞外基質(zhì)生成和降解階段。在診斷肝纖維程度方面缺乏特異性和靈敏性。

（三）影像學： 包括常規(guī)超聲、 CT 、核磁等等，可以用于診斷肝硬化及其并發(fā)癥，但是不能判定早期肝纖維化。 FibroScan 是近年來發(fā)展起來的一門新技術(shù)，法國學者在 2003 年首次應(yīng)用 FibroScan 進行慢性丙肝肝纖維化診斷。 FibroScan 采用的是切變彈性探測儀對患者進行瞬時肝彈性測定，肝臟彈性波速度與肝組織硬度直接相關(guān)，硬度越大，彈性波在肝內(nèi)傳播的速度越快。目前肝臟彈性測定診斷肝纖維化的應(yīng)用范圍已擴展到病毒性肝炎、膽汁淤積性肝病、酒精性肝病等等。需要指出的是，血清轉(zhuǎn)氨酶水平、總膽紅素水平、肥胖、腹水、以及進食等等都可能影響到檢測結(jié)果，臨床判斷時應(yīng)加以注意。

（四）生化模型： 即用臨床上常用的生化指標去判斷肝纖維化的程度。 國內(nèi)外有很多利用常規(guī)的實驗室指標所建立的生化預(yù)測模型，這些模型能夠比較準確的區(qū)分輕度肝纖維化和重度肝纖維化或早期肝硬化，但對于中間程度的肝纖維化如 S2 、 S3 的預(yù)測價值就不高。

（五）肝活檢： 組織病理學檢查是診斷肝纖維化和肝硬化的“金指標”，能準確地進行炎癥分期和纖維化分期。局限性和缺點：有取樣的誤差（因穿刺針所取到的肝組織只占整個肝臟的五萬分之一）；創(chuàng)傷性的檢查；讀片的主觀性 。盡管如此， 肝活檢在相當長的時間內(nèi)對準確評估肝纖維化程度是仍為其他方法所不能替代。為增加肝活檢的準確性應(yīng)該用十六級的粗針（ >15mm ）取樣，至少包括六個以上的匯管區(qū)。

五、干預(yù)和治療

積極地對肝硬化進行干預(yù)和治療，避免或減緩失代償期肝硬化的發(fā)生，對患者病情的轉(zhuǎn)歸有重要意義。

（一）干預(yù)的途徑

首先應(yīng)清除病原，抗病毒治療是清除肝損傷病原的有效手段。其次，在組織纖維化的病理生理過程中積極地抗炎保肝減輕肝臟的炎癥損傷，是防止肝纖維化肝硬化進展的有效手段。第三就是對已經(jīng)形成的肝纖維化和肝硬化進行治療，主要是降解富含膠原的細胞外基質(zhì)。綜上所述，對乙肝肝硬化的干預(yù)應(yīng)是三位一體而不是單一的治療。

研究表明慢性乙肝的發(fā)生率與血清 HBV-DNA 的水平密切相關(guān)， HBV-DNA 水平越高，慢性乙肝發(fā)生肝硬化的風險就越大。

PPT17 表明了通過抑制乙肝病毒的復(fù)制可以減少或延緩肝硬化患者的進展。這項研究也表明抗病毒治療能降低肝癌的發(fā)生率，與安慰劑比較兩組之間有統(tǒng)計學差異。

因此乙肝肝硬化的治療應(yīng)包括三方面： 1. 針對病因的抗病毒治療； 2. 抗炎以及抑制肝內(nèi) ECM 生成； 3. 促進 ECM 的降解。

（二）長期治療

目前國內(nèi)外的《指南》對慢乙肝肝硬化均明確提出需要長期的抗病毒治療。 2009 年美國肝病協(xié)會指南指出代償期肝硬化應(yīng)接受長期治療。 HBeAg 陽性的病人如確證 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換而且完成了 6 個月的鞏固治療，或 HBeAg 陰性的病人確證 HBsAg 清除后可考慮停藥。失代償期肝硬化推薦終生治療。同樣，歐洲肝病學會指南也指出肝硬化患者需要長期治療。 2008 年美國胃腸病協(xié)會乙肝治療規(guī)范也提出長期治療直到 HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰且 HBsAg 消失。

（三）中藥干預(yù)

肝纖維化的治療須雙管齊下，雖然抗病毒治療非常重要，但抗病毒并不等于、不能完全代替抗肝纖維化的治療?？共《臼强垢卫w維化治療的基礎(chǔ)，可起到間接抗肝纖維化的作用，而狹義的抗肝纖維化治療即抑制肝星狀細胞的活化、降解過多沉積的細胞外基質(zhì)，是針對肝纖維化細胞的病理形成過程，它具有直接的抗肝纖維化作用。目前在抗肝纖維化方面主要應(yīng)用的是中醫(yī)中藥，西藥抗肝纖維化的臨床前研究雖已經(jīng)比較深入，但幾乎還沒有一種能夠經(jīng)過大規(guī)模臨床研究驗證有效而進入到臨床治療中的。

1. 中醫(yī)對肝硬化的認識

中醫(yī)學按照五臟分為五積，肝硬化屬于“肝積” 、“ 脾積 ”；血瘀是主要的病理因素，正氣虧虛是發(fā)病的一個內(nèi)在條件。

《素問·經(jīng)脈別論》指出：“勇者氣行而已，怯者則著而為病”。

《活法機要》中指出：“壯人無積，虛人則有之”；

《醫(yī)宗必讀》說：“積之所成，正氣不足而后邪氣居之”。

可見中醫(yī)對肝硬化的認識主要從“積”的角度，病性為虛實兼雜，虛指正氣虧虛，實是指淤血為主。

2. 名老中醫(yī)的經(jīng)驗

姜春華老中醫(yī)治療肝硬化用下瘀血湯：采用大黃、桃仁、蟄蟲。

王玉潤：丹參、桃仁、紅花、當歸、赤芍、川芎、生地。

關(guān)幼波：黃芪、女貞子、生地、白芍、當歸、丹參、紅花、澤蘭、郁金、王不留行。

劉樹農(nóng)：黃芪、沙參、麥冬、生地、碧玉散、丹參、參三七、制沒藥、澤蘭、澤瀉、制大黃、生牡蠣。

俞長榮：西洋參、參三七、雞內(nèi)金。

朱良春研制了復(fù)肝丸，復(fù)肝丸主要包括紫河車、紅參、地鱉蟲、炮山甲片、參三七、片姜黃、郁金、雞內(nèi)金等等。

從這些名老中醫(yī)的經(jīng)驗當中，我們可以看到治療的原則不外乎一則活血化瘀，一則扶助正氣，包括益氣、養(yǎng)陰、養(yǎng)血、補腎等等。

3. 肝纖維化的分證論治

（ 1 ）血瘀阻絡(luò)：纖維結(jié)締組織的增生、血液循環(huán)的障礙

治法：活血化瘀

常用：丹參、桃仁、當歸、川芎等等

（ 2 ）正氣虛損：肝實質(zhì)細胞損傷及功能（免疫）降低

治法：扶助正氣

常用：黃芪、甘草、冬蟲夏草、女貞子、白芍等益氣養(yǎng)陰。

（ 3 ）濕熱內(nèi)蘊：慢性炎癥及內(nèi)毒素等等

治法： 清熱利濕 ( 解毒 )

常用：茵陳蒿湯，黃芩、漢防已、苦參等等。

現(xiàn)代藥理研究表明活血化瘀法可以抑制結(jié)締組織異常增生，促進增生的結(jié)締組織的吸收和分解。清熱利濕法具有抗炎、保護肝細胞和退黃阻斷肝壞死的作用。扶正補益法可保護肝細胞、調(diào)控機體免疫功能，同時還可以在不同水平上影響結(jié)締組織的代謝，與活血化瘀藥同時運用可起到相得益彰的作用。

4. 單味中藥及其單體成分

（ 1 ）桃仁：針對“血瘀”與“正虛”這兩個關(guān)鍵因素，臨床應(yīng)用蟲草菌絲和桃仁提取物扶正化瘀抗肝纖維化，通過隨機雙盲對照試驗證實，桃仁提取物和蟲草菌絲可以有效地促進肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，改善門脈高壓，調(diào)整機體異常的免疫狀態(tài)。實驗研究發(fā)現(xiàn)，其主要作用機制在于提高肝組織膠原酶活性，促進纖維化肝臟內(nèi)膠原的降解?？鄥A、姜黃素能夠促進活化的肝星狀細胞凋亡。

（ 2 ）丹參：臨床上常用丹參注射液治療慢性乙肝，治療前后肝活檢表明，它能有效地改善纖維化的病理改變、提高門脈血流量。丹參的有效成分丹參 SA-B 能夠有效地逆轉(zhuǎn)慢乙肝肝纖維化（組織學逆轉(zhuǎn)率可達 36.67% ）；對血清透明質(zhì)含量的改善也優(yōu)于γ - 干擾素；肝臟炎癥反應(yīng)較輕的慢乙肝肝纖維化更適宜用丹參 SA-B 抗肝纖維化治療。

（ 3 ）蟲草菌絲：治療肝炎后肝硬化，可顯著提高血清白蛋白水平和肝組織膠原酶活性。對二甲基亞硝胺大鼠肝纖維化肝硬化、肝硬化門脈高壓具有良好的預(yù)防、抑制和治療作用。能夠減輕肝組織內(nèi)炎性細胞的浸潤和肝實質(zhì)細胞的變性壞死，抑制纖維結(jié)締組織、Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原在肝內(nèi)沉積，促進已沉積的膠原降解和重吸收。如 PPT29~34 均通過研究表明以蟲草菌絲為主要有效成分的中藥有明顯的抗乙肝肝纖維化的作用

5. 中藥抗肝纖維化的優(yōu)勢

中藥抗肝纖維化的優(yōu)勢體現(xiàn)在它是 多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點的綜合藥理學作用。 主要表現(xiàn)在可抑制肝內(nèi)細胞外基質(zhì)主要生成細胞肝星狀細胞的活化與增殖；促進活化的肝星狀細胞凋亡；抑制 TGF- β１和 PDGF 等細胞因子（它們在肝星狀細胞的活化和增殖方面起重要作用）的生成；抑制肝 Kupffer 細胞旁分泌和肝星狀細胞自分泌激活肝星狀細胞的途徑；降解過多沉積的以膠原為主的細胞外基質(zhì)；抗炎保肝作用；減輕或逆轉(zhuǎn)肝竇毛細血管化作用；抑制血管的新生；抑制或調(diào)控與細胞外基質(zhì)生成或肝星狀細胞活化增殖相關(guān)的信號通路；抑制活化的肝星狀細胞收縮以降低門靜脈壓力等等。所以，中藥的綜合藥理作用在肝纖維化治療和預(yù)防方面具有明顯的優(yōu)勢，因為肝纖維化的發(fā)生發(fā)展并不僅僅是單個或幾個環(huán)節(jié)，它涉及到細胞、細胞通路以及細胞因子的釋放等，而中藥抗肝纖維化的綜合藥理作用可肝纖維化形成的各個環(huán)節(jié)發(fā)揮相應(yīng)的作用。

六、中西醫(yī)結(jié)合治療的前景

中西醫(yī)結(jié)合在抗肝纖維方面大有可為。西藥強大的抗病毒藥物為終止乙肝病程的第一個環(huán)節(jié)提供了保障，中藥抗肝纖維化在多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，使逆轉(zhuǎn)肝纖維化、肝硬化成為可能。當然需要指出的是，在抗病毒基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥抗纖維化治療模式的有效性和對臨床結(jié)局的影響仍然需要多中心、大樣本的臨床研究驗證。綜合中藥化學、藥理學、分子生物學等多學科的技術(shù)，明確中藥作用機制和確切的作用靶點，也是我們今后基礎(chǔ)研究的重要任務(wù)之一。

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