【連載】丙型肝炎的治療進展與抗病毒治療不良反應處理-4丙型肝炎抗病毒治療中常見不良反應及處理(一)

丙型肝炎抗病毒治療中常見不良反應及處理(一)

北京大學第一醫(yī)院 徐小元

在慢性丙型肝炎抗病毒治療中，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前治療的標準方案。干擾素聯(lián)合利巴韋林治療可提高療效，但在治療中可出現(xiàn)一些不良反應。

一、流感樣的癥候群及處理

流感樣癥候群為 IFN+RBV 治療中常見的不良反應，一般由 IFN 引起，常在首次注射 2h 后出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、關節(jié)及肌肉酸痛等。各癥狀的發(fā)生率分別為疲勞 50%~64% ，發(fā)熱 43%~56% ，寒戰(zhàn) 24%~48% ，頭痛 50%~62% ，肌痛 42%~56% ，關節(jié)痛 27%~35% 。

（一）疲勞。疲勞是常見的流感樣癥候群之一，對出現(xiàn)極度疲勞，須注意排除其他原因，如電解質紊亂或甲狀腺功能減退及 RBV 所致的貧血等。大部分不需特殊處理癥狀可自行緩解。

（二）發(fā)熱、頭痛?？晌锢斫禍?、多飲水等，體溫明顯升高，可用非甾體類抗炎藥。

流感樣癥狀多出現(xiàn)在注射 IFN 后 48 h 內，建議周末前一天傍晚注射，保證有充足的適應、休息時間。通常無需特殊飲食，僅需保證合理的碳水化合物及充足的睡眠。流感癥候群中嚴重者可出現(xiàn)頭暈、嗜睡、嚴重疲勞等，治療期間應注意避免從事駕駛交通工具及高空作業(yè)等。

病例：患者，男， 42 歲。 2 年前體檢發(fā)現(xiàn)抗 -HCV 陽性，肝功能正常，未處理。近 3 月體檢查肝功能異常，服用 “ 復方甘草酸苷 ” 等藥物后仍反復， ALT 56~84 U/L 之間，為進一步治療收入院。住院以后行輔助檢查后診斷為輕度慢性丙型病毒性肝炎。治療方案為 IFN- α -2a 300 MU 肌注，每日 1 次治療。

首次注射后約 6 h 出現(xiàn)發(fā)熱、肌肉酸痛、頭痛、乏力。體溫最高達 39.3 ℃ ，無寒戰(zhàn)，予布洛芬 0.3 g 口服，并囑多飲水， 2 h 后體溫逐漸恢復正常，頭痛、肌肉酸痛減輕，仍感乏力。第 2 天繼續(xù)注射 IFN- α -2a 300 MU ，體溫最高 37.6 ℃，無寒戰(zhàn)，無明顯頭痛，感乏力，肌肉酸痛程度較前減輕，未處理。繼續(xù)治療 5 天，體溫正常，患者頭痛、肌肉酸痛癥狀緩解。后改為 IFN- α -2a 300 MU 肌注，隔日 1 次?；颊吲几蟹α?，可耐受。囑避免重體力工作，繼續(xù)療程。

二、外周血象異常以及 RBV 的不良反應及處理

IFN a 引起的外周血異常主要是中性粒細胞和血小板減少。 PEG-IFN a 聯(lián)合 RBV 引起的不良反應類型與普通 IFN a 聯(lián)合 RBV 相似。 RBV 引起的外周血改變主要是溶血性貧血。骨髓抑制主要表現(xiàn)為粒細胞減少癥、血小板減少癥及貧血。發(fā)生率分別為 17%~20% 、 3%~6% 及 12%~22% 。外周血象的異常絕大多數(shù)屬于可逆性改變，中斷 IFN- α治療或結束療程后，血象可迅速恢復。

( 一 ) 中性粒細胞減少。 IFN- a 治療可引起中性粒細胞減少，在 PEG- IFN- a 治療中較常見。治療前 4 周左右粒細胞下降較為明顯， 4 ~ 8 周后趨于穩(wěn)定狀態(tài)，絕大多數(shù)屬可逆性改變，治療結束后可恢復到正常水平。如果中性粒細胞絕對數(shù) <0.75 × 10 ⁹ /L ， IFN 劑量應減半，如果中性粒細胞絕對數(shù) <0.5 × 10 ⁹ /L ，應該停用 IFN ， 1-2 周后復查，如恢復可逐漸增加至原量。對中性粒細胞明顯降低者，可考慮用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 。

（二）血小板減少。 IFN- a 治療后可較快引起血小板降低。如血小板明顯和快速降低，應注意伴有自身免疫性疾病。血小板 <50 × 10 ⁹ /L ，應減少 IFN- a 劑量；血小板 <30 × 10 ⁹ /L ，則應停藥。

（三）溶血性貧血。目前推薦的 RBV 劑量可引起溶血性貧血，腎功能不全的患者慎用 RBV 。應定期做血液學檢查，包括血紅蛋白、紅細胞和網(wǎng)織紅細胞計數(shù)等。如 Hb 降至 <100 g/L ，應逐步減少劑量； Hb<80 g/L ，應停藥觀察恢復到正常水平，且盡可能快地恢復標準劑量。對 Hb 明顯降低者，可應用促紅細胞生成素等 。

病例 1 ：干擾素治療后伴粒細胞降低。

患者女性， 31 歲。 HCV RNA 陽性 9 個月，粒細胞降低兩天。 2009 年 3 月診斷為慢性丙型肝炎， PEG-IFN- α 2a 180 μg 每周一次，利巴韋林 300 mg 每日三次。用藥第二天查白細胞： 1.15 × 10 ⁹ /L ，中性粒細胞： 0.21 × 10 ⁹ /L ，以 “1. 慢性丙型肝炎 2. 粒細胞降低 ” 收入院。

處理：暫停 PEG-IFN 治療，監(jiān)測血常規(guī)，密切觀察病情變化。 2 天后復查中性粒細胞 0.36 × 10 ⁹ /L ，給予粒細胞集落刺激因子（吉粒芬） 300 μg 及生血丸治療。用藥后白細胞 4.95 × 10 ⁹ /L ，中性粒細胞 1.6 × 10 ⁹ /L 繼續(xù)抗病毒治療。該患者抗病毒治療后反復出現(xiàn)中性粒細胞降低，方案調整為 PEG-IFN- a 2a 135 μg 每 8 天一次聯(lián)合利巴韋林 300 mg 每日三次，輔以粒細胞集落刺激因子。后經多次方案調整完成治療。

病例 2 ：干擾素治療后伴血小板減少。

男性， 47 歲。轉氨酶升高 5 年，血小板減少 1 個月。 2010 年 1 月診斷為慢性丙型肝炎，給予 PEG-IFN- α 2a 180 μg 每周一次聯(lián)合利巴韋林 300 mg 每日三次。用藥后每周監(jiān)測血常規(guī)，第一周血小板為 96 × 10 ⁹ /L ， 3 周后血小板降低至 29 × 10 ⁹ /L 。入院診斷為“ 1. 輕度慢性丙型病毒性肝炎 2 、血小板減少”。

處理：停用 PEG-IFN ，監(jiān)測血小板，一周后血小板為 41 × 10 ⁹ /L ，恢復較慢，故予冰凍血小板 2u 補充血小板，第二天血小板升至 73 × 10 ⁹ /L 。每周復查血常規(guī)，輸血小板 6 天后血小板升至 81 × 10 ⁹ /L ，再予 PEG-IFN- a 2a 180 μg ，血小板仍有所下降， 72 × 10 ⁹ /L ，之后再未出現(xiàn)顯著下降，維持在 68 ~ 91 × 10 ⁹ /L 之間，密切檢測血小板，順利完成療程。

病例 3 ：抗病毒治療后伴血紅蛋白下降。

患者男性， 58 歲。 HCV RNA 陽性 1 年，尿黃，頭暈 1 周。入院前 PEG-IFN- a 2a 180 μg 每周一次，利巴韋林 300 mg 每日三次治療。每周監(jiān)測血常規(guī)， 4 周后紅細胞及血紅蛋白輕度下降， HCV RNA 測不到， 7 周后紅細胞： 2.52 × 10 ¹² /L ，血紅蛋白： 79 g /L ，尿黃、活動后頭暈。入院診斷為“ 1 、輕度慢性丙型病毒性肝炎； 2 、血紅蛋白下降”。

處理：暫停用利巴韋林抗病毒治療，監(jiān)測血常規(guī)，尿常規(guī)，肝功變化情況；退黃保肝治療；根據(jù)血紅蛋白及患者病情變化適時調整利巴韋林用量。

患者停用利巴韋林后，每周監(jiān)測一次血常規(guī)，一周后血紅蛋白升至 93 × 10 ¹² /L ?？衫^續(xù)應用利巴韋林，但需減少利巴韋林用量，最終將利巴韋林用量改為 10mg·kg -1 ·d -1 （ 600mg/d ）。此后血常規(guī)紅細胞及血紅蛋白僅輕度降低，繼續(xù)聯(lián)合 PEG-IFN- a 2a 180 μg 抗病毒治療。

三、甲狀腺功能異常

IFN 治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能異常，是比較常見的不良反應，稱為 IFN 誘發(fā)的甲狀腺炎（ Interferon induced thyroiditis ， IIT ）。接受 IFN- α治療的丙型肝炎患者， 5% ~ 10% 出現(xiàn)臨床甲狀腺炎， 20% ~ 40% 發(fā)生亞臨床甲狀腺炎。

（一）干擾素誘發(fā)的甲狀腺炎分型。 IIT 從臨床上可分為甲狀腺功能亢進（甲亢）和甲狀腺功能減退（甲減），從發(fā)病機制上可分成自身免疫性甲狀腺炎和非自身免疫性甲狀腺炎。

1. 自身免疫性甲狀腺炎。

（ 1 ） Graves ?。?Graves' disease ， GD ）。 GD 的標志是有明顯的甲亢癥狀，甲狀腺腫大伴或不伴眼??；甲狀腺素（ TSH ）降低，游離三碘甲狀腺原氨酸（ FT3 ）、游離甲狀腺素（ FT4 ）增高， TSH 受體抗體（ TRAb ）陽性，甲狀腺掃描顯示吸碘率增加。病情較輕者可繼續(xù) IFN 治療，并給予抗甲狀腺藥物。病情嚴重者應停止 IFN 治療直至甲狀腺功能恢復正常，并給予放射碘（ 131I ）治療。

（ 2 ）橋本甲狀腺炎（ HT ）。是較常見的自身免疫性 IIT 。 HT 出現(xiàn)甲狀腺過氧化物酶抗體（ TPOAb ）和甲狀腺球蛋白抗體（ TgAb ）；臨床表現(xiàn)為甲減癥狀， FT4 減低， TSH 升高，部分患者出現(xiàn)甲亢與甲減交替的病程，可伴或不伴甲狀腺腫大?；颊呖衫^續(xù) IFN 治療，出現(xiàn)甲減時給予左甲狀腺素替代治療。

（ 3 ）出現(xiàn)甲狀腺抗體而無臨床癥狀。自身免疫性甲狀腺功能異常最常見的形式是出現(xiàn) TAb 而無臨床癥狀。 TAb 的出現(xiàn)，常常是自身免疫性甲狀腺疾病的臨床前期。 IFN 治療的丙肝患者出現(xiàn)甲狀腺抗體的概率為 10% ~ 40% ，且停止 IFN 后大部分患者的抗體仍為陽性。此類患者可繼續(xù)接受 IFN 治療。

2. 非自身免疫性的甲狀腺炎。一部分患者雖然發(fā)生了甲狀腺疾病但并沒有產生 TAb ，表明甲狀腺疾病可能是由于 IFN 對甲狀腺細胞的直接作用而不是通過免疫調節(jié)。

（ 1 ）破壞性甲狀腺炎。是一種自限性的甲狀腺疾病。包括突發(fā)的甲亢，繼而為甲減期，最后甲狀腺功能恢復正常 3 個時期。小于 5% 的病例發(fā)展成持續(xù)性甲減。在伴有 IIT 的甲亢患者中， 50% 以上的患者被診斷為破壞性甲狀腺炎，其余為 GD 。

（ 2 ）非自身免疫性甲狀腺功能減退。在 IFN 治療過程中，不伴甲狀腺抗體的臨床或亞臨床甲減大部分是暫時的，而持續(xù)性的甲減患者往往會產生 TAb 。

（二） IFN 誘發(fā)的甲狀腺炎的監(jiān)測以及處理。（ ppt40 ）圖表所示，慢性丙肝患者干擾素治療前，檢測 TSH 、 FT3 、 FT4 和 TAb 。如果 TSH 、 FT3 、 FT4 正常， TAb 陰性的，每間隔三個月檢測一次 TSH 、 FT3 、 FT4 ，在治療結束的時候，再檢測 TSH 、 FT3 、 FT4 和 Tab ；如果 TSH 、 FT3 、 FT4 正常，但 TAb 陽性，要每間隔兩個月檢測一次 TSH 、 FT3 、 FT4 ，在治療結束后檢測 TSH 、 FT3 、 FT4 和 Tab ；如果 TSH 、 FT3 、 FT4 異常， TAb 陽性或者是陰性，要進一步明確甲狀腺功能異常的種類，進而采取相應的處理措施。

1. 甲亢。血清 TSH 降低， FT3 和 FT4 增高，符合甲亢的診斷，需進一步檢測 TRAb 、 TPOAb 和 TgAb ，明確病因。對 GD 病情較輕者，可予抗甲狀腺藥物，同時繼續(xù) IFN 治療；病情嚴重者，可放射碘治療，停止 IFN 治療直至甲狀腺功能恢復正常。對無癥狀的破壞性甲狀腺毒癥，可繼續(xù) IFN 治療；若癥狀明顯，可給予β受體阻滯劑；癥狀控制者，可繼續(xù)β受體阻滯劑和 IFN 治療；癥狀未控制者，應停止 IFN 治療直至甲狀腺功能恢復正常。

2. 甲減。血清 TSH 升高， FT4 和 FT3 降低，符合甲減的診斷，同時檢測 TAb 。若 TAb 陰性，甲減是可逆的，需甲狀腺激素短期替代治療，可繼續(xù) IFN 治療。若 TAb 陽性，甲減一般不可逆，則需甲狀腺激素的長期替代治療，也可繼續(xù) IFN 治療，在治療期間每隔 2 個月檢測甲狀腺功能。

（三）干擾素誘發(fā)甲狀腺炎的預后。 IFN 治療結束時 TAb 陽性是發(fā)生甲狀腺功能異常的獨立預測因素，即使在治療停止后若干年 TgAb 和 TPOAb 陽性仍是判斷甲狀腺功能障礙的標志。對于 IIT 的長期可逆性存在爭議，是否可逆與其嚴重程度無關。

病例：男性， 37 歲。發(fā)現(xiàn) ALT 升高 5 年，間斷心悸 1 年。根據(jù)其治療史、既往史以及輔助檢查，診斷為“慢性丙型肝炎，甲亢恢復期，室間隔缺損修補術后”。給予 PEG-IFN α -2a 180 μ g 每周 1 次聯(lián)合 RBV 900 mg/d 的治療方案抗病毒治療。

治療 4 周時 HCV RNA 低于檢測限，獲得快速病毒學應答。治療 8 周時甲狀腺功能： TSH 0.03 μ IU/ ml ，低于正常值； FT4 27.92 pmol/L 、 FT3 7.62 pmol/L ，均高于正常值，考慮甲亢再次活動，給予酒石酸美托洛爾及維生素 B ，未加用抗甲狀腺藥物。治療 14 周時出現(xiàn)甲減， TSH 、 TgAb 、 TPOAb 高于正常值，診斷為橋本氏甲狀腺炎，開始服用左甲狀腺素鈉?；颊咄瓿?48 周治療，停藥后 1 、 3 、 6 個月復查 HCV RNA 均低于檢測限，且停用 IFN- α 8 周后甲狀腺功能恢復正常。

本例為 IFN 誘發(fā)的橋本氏甲狀腺炎，先表現(xiàn)為甲亢而后表現(xiàn)為甲減，出現(xiàn)甲亢時不能簡單盲目地按甲亢治療。該患者第一次使用普通 IFN 治療時 , 出現(xiàn)甲亢性心臟病中斷治療，第二次使用 PEG-IFN 治療時，因定期監(jiān)測并及時處理，堅持完成抗病毒療程，最終獲得持續(xù)病毒學應答。提示 IFN 抗病毒治療時要定期復查甲狀腺功能和甲狀腺的各項自身抗體，對療程較長、藥物劑量較大者須追蹤隨訪。

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