藥品不良反應及監(jiān)測-3藥品不良反應證據(jù)的臨床應用

藥品不良反應證據(jù)的臨床應用

山東省千佛山醫(yī)院 楊蕊

一、概述

合理用藥的內(nèi)容包括安全、有效、經(jīng)濟，其中安全性是藥品臨床應用中應首先考慮的因素。為了向患者提供安全的藥物治療方案，醫(yī)務工作者需要嚴格評價藥品可能導致的不良反應，并借助現(xiàn)有的研究資料，結合自己的臨床技能，評判藥品用于患者是否安全。

藥品不良反應（ adverse drug reaction, ADR ）是正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能時出現(xiàn)的有害和不希望發(fā)生的反應。對于藥品不良反應，醫(yī)務工作者通常關注于 ：① 藥品是否導致相關不良反應；②藥品不良反應發(fā)生率有多高；③藥品不良反應后果有多嚴重。一般來說，多數(shù)藥品的不良反應發(fā)生率通常較低，嚴重藥品不良反應的發(fā)生率更低。越是嚴重的不良反應在患者應用中的發(fā)生概率越低，而輕微不良反應的發(fā)生率則相對較高。

下面將解決如下問題： ①藥品不良反應的研究證據(jù)有哪些？ ②應該選用哪些證據(jù)評價藥品不良反應？③如何獲得這些藥品不良反應證據(jù)？④如何對這些藥品不良反應證據(jù)進行評價？⑤如何將這些證據(jù)應用到個體患者身上？

二、 藥品不良反應的證據(jù)類型

評價藥品不良反應的研究證據(jù)種類眾多，通?？煞譃樵囼炐匝芯俊⒂^察性研究以及對所有相關證據(jù)進行系統(tǒng)全面合成的系統(tǒng)評價。

（一） 試驗性研究

1. 隨機對照研究（ randomized controlled trial ， RCT ）

隨機對照研究要求按照隨機分配的原則，將合格的研究對象隨機分配至試驗組或對照組，向各組施加相應的處理（治療措施和安慰劑或不給予任何措施），觀察一定時期后，比較試驗組與對照組結果的差異，做出結論。隨機對照研究是主要的試驗性研究證據(jù)，不良反應在隨機對照研究中一般作為次要目的進行研究。

隨機對照研究用于評價藥品不良反應的優(yōu)勢與不足：

優(yōu)勢：

通過隨機盡量避免了混雜因素的影響，更可能得到真實的結果。

不足：

①外部真實性受限，隨機對照研究中研究對象挑選通常比較嚴格，具有良好的同質性，和實際人群可能有差異，因此會導致其研究結果的代表性和外推到一般人群時受到一定的限制；

②不適用于藥品不良反應發(fā)生概率較低時的評價，因隨機對照研究樣本量通常有限，當用于評價低發(fā)生概率藥品不良反應時，其分析效能較低。如注射用哌拉西林鈉 / 他唑巴坦鈉用于抗感染時所致的低鉀血癥，發(fā)生概率＜ 0.01% ，在隨機對照研究研究中不易觀察到；

③不適用于某些遠期不良反應的評價，因隨機對照研究觀察時間較短，難以評價藥品的遠期安全性。如母親使用雌激素與子代陰道癌關系的研究；

④單個隨機對照研究僅在極少情況下（很大樣本量和很長觀察時間）可能作為評價低發(fā)生率不良反應的主要依據(jù)，但這對絕大多數(shù)藥品來說可行性低，且受到倫理學的限制。

綜上所述，單個隨機對照研究多數(shù)情況下僅僅作為不良反應評價的輔助證據(jù)。

2. 非隨機對照研究（ non-randomized controlled trial ， NRCT ）

非隨機對照研究是根據(jù)標準選擇合格的、愿意參加的研究對象，非隨機的將研究對象分為試驗組與對照組，施予不用的措施，然后觀察比較他們的結局。

非隨機對照研究用于評價藥品不良反應的不足：

非隨機對照研究除了具有 RCT 的局限，還會因為未實施隨機，進一步增加混雜因素的影響。通過分析（如標準化分析）有可能減少已知混雜因素的影響，但無法調(diào)整未知混雜因素。

（二）觀察性研究

觀察性研究多數(shù)情況下是評價藥品不良反應最主要和最可行的研究方法，尤其對長期、發(fā)生率較低的不良反應，還可為評價實際情況下藥品的不良反應提供證據(jù)。

1. 隊列研究（ cohort study ）

隊列研究是用來檢驗病因假設的一種重要的流行病學方法，可更直接的檢驗病因假設。當用于評價藥品不良反應時，“隊列”泛指共同暴露于某一藥品因素的一組人群。

特點 ：①群組劃分依據(jù)：根據(jù)暴露因素（如可疑致病因素）的有無，來確定群組劃分；②既有前瞻性隊列研究，也有歷史性隊列研究；③從因查果：即由因到果的研究方向，在研究開始時有“因”存在，并無“果”發(fā)生，在“因”的作用下，直接觀察“果”的發(fā)生。

（ 1 ）前瞻性隊列研究

從一個人群樣本中選擇和確定兩個群組，一個群組暴露于某一可疑的致病因素（如口服避孕藥、磺胺類藥物等）或者具有某種特征，這些特征被懷疑與所研究疾病的發(fā)生有關，這一群組稱為暴露群組；另一個群組則不暴露于該可疑因素或不具有該特征，稱為非暴露群組或對照群組。兩個群組除暴露因素有差別外，其他方面的條件應基本相同。將這兩個群組的所有研究對象都被同樣地追蹤一個時期，觀察并記錄在這個期間內(nèi)研究疾病的發(fā)生或死亡情況（即觀察結局， outcome ），然后分別計算兩個群組在觀察期間該疾病的發(fā)病率或死亡率并進行比較，如果兩組的發(fā)病率或死亡率確有差別，則可以認為該因素（或特征）與疾病之間存在著聯(lián)系。

前瞻性隊列研究用于評價藥品不良反應的優(yōu)勢與不足：

優(yōu)勢 ：

是評價藥品長期不良反應較好的研究證據(jù)，因其可完整、準確、全面的收集患者基線、干預措施使用和隨訪信息，為評價藥品的長期不良反應提供了可能。尤其是大樣本前瞻性隊列研究可為評價發(fā)生率較低的長期不良反應提供重要證據(jù)。

不足 ：

因其不能像 RCT 那樣隨機分配干預措施的使用，也無法對醫(yī)療提供者和患者實施盲法，導致混雜產(chǎn)生，影響結果的真實性。

（ 2 ）歷史性隊列研究

歷史性隊列研究是根據(jù)歷史記載的有關暴露情況來劃分暴露組和非暴露組，把觀察的起點放到過去某一時段，然后調(diào)查分析從過去某一時段到現(xiàn)在兩個群組研究疾病的發(fā)病率和死亡率，并進行比較。

歷史性隊列研究用于評價藥品不良反應的優(yōu)勢與不足：

優(yōu)勢 ：

能快速、高效獲取患者數(shù)據(jù)，分析不良反應，使快速得出結果成為可能，也可為分析低發(fā)生率的長期不良反應提供重要證據(jù)。

不足 ：

通常因數(shù)據(jù)不完整、發(fā)生的事件無法確認、混雜因素收集和處理困難，影響研究結果的真實性。

2. 病例 - 對照研究（ case-control study ）

病例對照研究是以已確診患有某疾病的一組病人作為病例組，以不患有該病但具有可并行的另一組個體作為對照組。通過調(diào)查回顧兩組過去的各種可能的危險因素的暴露史，測量并比較病例組與對照組各因素的暴露史比例差異，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，判斷研究因素與疾病間是否存在聯(lián)系及聯(lián)系程度。在評價各種偏倚對研究結果的影響之后，再借助流行病學的專業(yè)知識，結合其他的研究方法所得出的結果，推斷出諸暴露因素中的某一個或多個是疾病的危險因素或不是疾病的危險因素。

特點 ：①群組劃分依據(jù)：根據(jù)所患疾病的有無，來確定群組劃分；②均為回顧性研究：從病例對照研究獲得有關因素的方向來看是回顧性的，有關危險因素的資料是通過回顧調(diào)查得到的；③從果查因：從因果關系的事件順序來看是從果查因的研究方法。

病例 - 對照研究用于評價藥品不良反應的優(yōu)勢與不足：

優(yōu)勢 ：

研究時間短，節(jié)省研究資源，可較易同時探索多種暴露因素和不良反應結局間可能的關系，是評價不良反應的重要證據(jù)，尤其對評價罕見或潛伏期很長的不良反應優(yōu)勢明顯。

不足 ：

①對人群中使用率很低的藥物可能不適用；②“對照”（未發(fā)生不良反應人群）選擇的不合理可能導致更多混雜因素；③分析和數(shù)據(jù)處理相對復雜，對混雜因素的調(diào)整有限；④在獲取藥物使用量、使用時間等既往信息時，如受試人群無法準確回憶，可能導致評價結果偏倚。

3. 其他觀察性研究

其他可用于藥品不良反應評價的觀察性研究包括橫斷面研究（ cross-sectional study ）、病例系列（ case series ）和病例報告（ case report ）。

優(yōu)勢：

可為發(fā)現(xiàn)不良反應、建立研究假設提供線索，尤其對極嚴重、罕見的不良反應，病例系列和病例報告也可提供有價值的證據(jù)，如沙利度胺（反應停）導致新生兒海豹肢畸形。

不足：

病例系列和病例報告缺乏對照，多為回顧性研究，因此在結果測量與評價中不能控制偏倚和混雜因素對結果的影響。通常不會將該類研究作為評價藥品不良反應的主要證據(jù)，只提供有價值的線索。

（三）針對藥品不良反應的系統(tǒng)評價

系統(tǒng)評價為全面獲取、嚴格評價藥品不良反應提供了手段，是評價不良反應最全面的研究。由于藥品不良反應的特殊性決定其系統(tǒng)評價不僅納入 RCT ，還要納入隊列研究、病例 - 對照研究等觀察性研究。但系統(tǒng)評價結果受納入原始研究質量的影響，若納入研究質量差，但制作規(guī)范的系統(tǒng)評價仍是高質量證據(jù)，只是證據(jù)強度較低。

三、藥品不良反應證據(jù)的選擇

影響不良反應證據(jù)選擇的主要因素包括藥品不良反應發(fā)生率、在臨床應用和研究中的成熟度、證據(jù)的真實性、結果精密程度等。

不良反應發(fā)生率的高低會影響不同研究設計證據(jù)的適用性：①若不良反應發(fā)生率較高，則 RCT 、隊列研究均可觀察到該不良反應；②若不良反應發(fā)生率較低（如＜ 5% ），建議選擇隊列研究觀察， RCT 因樣本量小、觀察時間短，難以有效觀察到相關藥品不良反應；若不良反應發(fā)生概率為罕見（如＜ 0.1% ），則建議選擇病例 - 對照研究。

另外， RCT 中不良反應一般是次要觀察指標，同時受到 RCT 樣本量和觀察時間的限制，單個 RCT 很難成為評價藥品不良反應的證據(jù)。但是 RCT 在下述情況中可作為重要的藥品不良反應評價證據(jù)：以藥品不良反應作為主要評價指標，且樣本量大、觀察時間足夠長。

四、藥品不良反應證據(jù)的獲取

1. 數(shù)據(jù)庫的選擇

循證知識庫：首選 UptoDate

非 Summaries 類數(shù)據(jù)庫：①外文： Pubmed 、 Embase 、 Cochrane 圖書館等，②中文：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國維普科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等。

2. 關鍵詞的確定

根據(jù)提出的臨床問題，采用 PICO 原則分解該臨床問題。

PICO 原則：

P ： Participants/Patients 瞄準的人群是什么？

I ： Intervention 干預是什么？

C ： Comparison 對照是什么

O ： Outcome 最主要的結局是什么？

五、藥品不良反應證據(jù)的評價

對上述檢出的藥品不良反應證據(jù)在使用前應進行相應的評價，包括：

1. 真實性評價

通常是指研究是否準確評價了藥品可能導致的不良反應，即研究的估計值是否與真實值一致。雖然隊列研究和病例 - 對照研究設計是評價不良反應的主要依據(jù)，但這些觀察性研究存在一定的局限性，可能導致研究結果與真實值不一致，因此，首先需對藥品不良反應證據(jù)的真實性進行評價。

（ 1 ）隊列研究

隊列研究主要考慮除關注的暴露因素（藥品）不同外，暴露組和非暴露組應具有相似的預后因素、相同的結局測量方法、足夠長的隨訪時間。

1 ）暴露組和非暴露組患者是否具有與結局相關的相似已知預后因素（或經(jīng)統(tǒng)計學調(diào)整使這些預后因素在兩組間分布均衡）

研究者應記錄暴露組和非暴露組患者的基線特征，判斷其可比性或使用統(tǒng)計學方法調(diào)整差異使其在組間均衡分布。通常組間預后是不一致的，需要通過配對或調(diào)整的方式解決預后差異問題。對前瞻性隊列研究，研究者需注意嚴格測量預后信息；對回顧性隊列研究，則只能利用已有信息，但問題在于以往信息是否包含了研究者所需的全部內(nèi)容。

2 ）暴露的狀態(tài)是否確認

隊列研究在確認暴露狀態(tài)時可能出現(xiàn)信息偏倚，使得獲取的資料存在系統(tǒng)誤差。其產(chǎn)生原因主要是診斷或結果判斷不明確、既往資料不準確或遺漏以及對各組的暴露測量方法不一致等，以致信息獲得錯誤影響結果的真實性。

3 ）暴露組與非暴露組的結局測量方法是否一致

若隊列研究中暴露組和非暴露組結局測量方法一致，則該研究結果更可信。

4 ）隨訪是否完整

理想的研究狀態(tài)是所有研究對象均完成隨訪，但實際情況無法達到，有的失訪對象在某些重要研究特征上與隨訪到的對象有較大差別，這將影響研究結果的真實性。尤其當暴露組和非暴露組隨訪的完整情況有差異時，會進一步影響結果的真實性。

（ 2 ）病例 - 對照研究

對病例 - 對照研究主要考慮病例組和對照組在過去是否具有相同的暴露風險。

1 ）在可能導致暴露的相關特征方面病例和對照是否相似

與隊列研究相比，病例 - 對照研究更可能因混雜因素未被測量而受到影響，尤其是在暴露隨時間變化時更明顯。

2 ）在確定暴露的特征和方法方面病例組和對照組是否相似

注意病例組和對照組對暴露因素的測量方法是否一致。若病例組患者對暴露的記憶比對照組清楚，結果將會產(chǎn)生虛假關聯(lián)。

2. 重要性評價

不良反應證據(jù)的重要性是指暴露與不良反應之間的關聯(lián)強度和精確度

1 ）暴露 / 干預措施和結局之間的關聯(lián)強度如何

不同類型的研究設計需采用不同的統(tǒng)計指標來估計關聯(lián)強度。①前瞻性隊列研究，通?？刹捎孟鄬ξｋU度 RR （ Relative Risk ）指標，是暴露組的發(fā)病率與非暴露組的發(fā)病率之比，表示暴露因素與不良反應發(fā)生之間的聯(lián)系強度。②病例 - 對照研究，通常用比值比 OR （ Odds Ratio ）表示，由病例組的暴露率 / 非暴露率比值除以對照組的暴露率 / 非暴露率比值而得到。 RR 或 OR 值越大，不良反應與暴露的相關性越強。當不良反應在研究人群中發(fā)生率較低時（＜ 1% ）， OR 與 RR 比較接近。

2 ）風險估計 / 效應量的精確度如何

除采用上述的 RR 和 OR 值判斷暴露因素 / 干預措施與不良反應之間的關聯(lián)強度外，還需要用置信區(qū)間 CI （ Confidence Interval ）來評價相關強度的精密度，通常采用 95%CI 評價效應量的精密度。 95%CI 范圍越窄，其精密度越高，當 CI 不包含 1.0 時具有統(tǒng)計學意義。

3. 適用性評價

如上述藥品不良反應證據(jù)真實性、重要性均較好，下面就需要評價該證據(jù)是否適用于具體患者，通?？蓮囊韵挛宸矫嬖u價不良反應證據(jù)的適用性：

1 ）患者與研究中的研究對象是否相似

需要從可影響藥品不良反應發(fā)生的各方面來評估研究中的對象與具體患者是否相似，包括種族、性別、年齡、疾病特征等。通常，具體患者的臨床特征不會與研究人群完全相同，需重點考慮某些重要臨床特征的相似度。

2 ）隨訪時間是否足夠長

隨訪時間過短不足以發(fā)現(xiàn)藥品不良反應，已得到假陰性結果；隨訪時間足夠長，才能確保不良反應在此期間發(fā)生。如一些研究結果比較真實但隨訪時間不夠長，也會限制其應用。

3 ）患者可能接觸到的暴露和研究中的暴露是否相似

如證據(jù)中的暴露因素在暴露劑量和持續(xù)時間等重要方面都與具體患者不同，則證據(jù)可能不能使用。通常需根據(jù)差異的大小而定。

4 ）風險大小是多少

通常用多發(fā)生 1 例不良反應需要治療的患者數(shù) NNH （ Number Needed to Harm ），來評價藥品不良反應的臨床風險。 NNH 指患者接受某種干預措施，與對照組相比多預防 1 例不良反應需要治療的人數(shù)。來自隊列研究的數(shù)據(jù)可以直接計算 NNH ，在病例 - 對照研究中可用 OR 計算 NNH 。

5 ）是否有任何獲益可抵消暴露相關的風險

如干預有可能產(chǎn)生嚴重的不良反應，且發(fā)生率較高，應盡量少用或不用，需采用其他替代療法。除非別無選擇，應權衡利弊后讓患者知情同意后再使用。

總之，評價不良反應的證據(jù)來源廣泛，大樣本、長周期，以不良反應為主要目的的 RCT 可提供有價值的不良反應信息，但通常以隊列研究和病例 - 對照研究為主。不良反應評價需考慮證據(jù)的真實性、重要性以及適用性。

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