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糖尿病臨床診治的常見誤區(qū)-3老年2型糖尿病的治療策略

老年2型糖尿病的治療策略

解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科李春霖

一、老年2型糖尿病臨床特點(diǎn)

（一）患病率高，且呈逐年上升趨勢

1. 糖尿病患病率隨年齡增長而明顯增加

老年糖尿病指年齡≥60歲（WHO＞65歲）的糖尿病患者，包括60歲以前和之后診斷的糖尿病患者，統(tǒng)計(jì)顯示，我國糖尿病患病率隨年齡增長而明顯增加。2010年，楊威英教授牽頭的發(fā)表在新格蘭雜志上的文章，可以看到60歲左右糖尿病的患病率高達(dá)20%左右，男女略有差異，男性在 18.1，女性在 20.3。70歲以后，糖尿病的患病率男性和女性基本都在22%，即每5個(gè)老年人中就有一人患有糖尿病。

2. 近30年我國老年糖尿病患病率呈上升趨勢

我國老年糖尿病的患病率呈逐年上升趨勢，2007-2008 年全國糖尿病調(diào)查報(bào)告數(shù)據(jù)顯示：60 歲以上老年人中糖尿病患病率為20.4%，估算約為3538萬，占總患病人數(shù)的38.1%。 2002 年的糖尿病患病率較低，僅為6.8% ，可以看到隨著生活水平的提高和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，糖尿病患病率持續(xù)增長。

（二）老年2型糖尿病臨床特點(diǎn)解析

1. 老年糖尿病并發(fā)癥多發(fā)，綜合管理不容忽視

（ 1 ）急性并發(fā)癥

高血糖高滲昏迷、酮癥酸中毒、乳酸酸中毒及低血糖等。

（ 2 ）慢性并發(fā)癥

心腦血管病變、下肢動(dòng)脈閉塞、腎損害、眼病、外周神經(jīng)病變、糖尿病足、感染及骨折等。

2. 合并癥和老年綜合征增加糖尿病管理難度

（1）老年糖尿病患者合并癥多

統(tǒng)計(jì)顯示，老年糖尿病患者有40％-70％的人有高血壓，有30％-50％的人有血脂紊亂，30%-40％的人同時(shí)合并糖代謝紊亂、高血壓、向心性肥胖、高甘油三酯血癥，也就是代謝綜合征。高血壓和血脂紊亂是老年人心腦血管死亡的最主要的危害，而糖尿病合并高血壓和血脂紊亂將增加心腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)3倍。

（2）老年糖尿病患者易出現(xiàn)老年綜合征，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量，并成為控制糖尿病的障礙。老年綜合征包括功能的缺陷、認(rèn)知的障礙、抑郁、容易跌倒，從而容易出現(xiàn)骨折，尿失禁以及營養(yǎng)不良，這會(huì)對病人的整體狀態(tài)產(chǎn)生較大影響。

（3）老年糖尿病患者更易發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)

PPT7的研究顯示不同年齡段低血糖昏迷的患者的比例，對102例糖尿病患者7年隨訪發(fā)現(xiàn)，發(fā)生低血糖昏迷的患者年齡主要集中在60歲以上，其中71-80歲組的患者數(shù)最多。

（4）大血管并發(fā)癥是老年糖尿病患者死亡主因

有學(xué)者統(tǒng)計(jì)了10所綜合性醫(yī)院450例老年糖尿病死亡病例發(fā)現(xiàn)，心腦血管病并發(fā)癥是老年糖尿病患者死亡的主要原因，死于腦血管疾病的占到了26.44%，死于心血管疾病的占到了20.89%，兩者共占47.3%，遠(yuǎn)高于腎臟病和腫瘤疾病導(dǎo)致的死亡。

（三）老年2型糖尿病診療現(xiàn)狀

1. 我國老年糖尿病微血管并發(fā)癥控制并不理想

微血管也是老年糖尿病病人常見的并發(fā)癥，134例老年2 型糖尿病患者分析顯示，血清肌酐>176.8 μmol/L者占12.0%，尿微量蛋白30-300mg者占40.0%，≥300mg占25.0%，合并白內(nèi)障者占57.0% ，糖尿病視網(wǎng)膜病變占35.0%。

2. 老年糖尿病患者依從性差

對114例住院老年糖尿病患者進(jìn)行用藥依從性的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，68.4%的病人用藥依從性較差，15.8%的人會(huì)自行減量，18.4%的人會(huì)自行停藥。最主要的原因是缺乏對糖尿病的認(rèn)識(shí)及用藥知識(shí)，因此應(yīng)該做糖尿病及用藥常識(shí)的宣教。

另外一組研究隨機(jī)對301例上海市社區(qū)＞60歲的老年糖尿病患者進(jìn)行問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅45.9%的患者依從性良好，患者在以下方面依從性均較差：改變不良生活方式依從、健身鍛煉依從性、預(yù)防并發(fā)癥依從性、自我監(jiān)測血糖依從性。

3. 老年糖尿病患者血糖總體控制水平不理想

我國糖尿病患者血糖總體控制水平不理想，在中老年(年齡>45 歲)人群的2項(xiàng)全國多省市糖尿病患者調(diào)查中，以HbA1c<6.5%為標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)標(biāo)率分別為20.3%和16.8%。

二、老年2型糖尿病治療策略

（一）“四早”原則

老年糖尿病治療策略的“四早”指的是早預(yù)防、早診斷、早治療、早達(dá)標(biāo)。

1. 早預(yù)防

糖尿病防治知識(shí)宣教，提倡健康生活方式，增加運(yùn)動(dòng)，高危人群重點(diǎn)防治。

2. 早診斷

對高危的人群進(jìn)行一個(gè)早期的篩查，能夠更早地診斷糖尿病病人。發(fā)現(xiàn)如高胰島素（正常血糖）的代償期，血糖輕度異常的糖尿病前期，糖尿病的早期階段（血糖輕中度升高），可以采用聯(lián)合FPG、隨機(jī)或2hPG和HbA1c，或OGTT進(jìn)行篩查。

3. 早治療

早期治療獲益大，風(fēng)險(xiǎn)低?？崭寡谴笥?.6mmol/L，餐后血糖或者隨機(jī)血糖大于7.8mmol/L或HbA1c>6.0%開始治療性生活方式干預(yù)。

4. 早達(dá)標(biāo)

血糖繼續(xù)地升高達(dá)到需要藥物治療，早達(dá)標(biāo)不僅包括血糖的達(dá)標(biāo)，還包括很多非血糖的其他代謝相關(guān)指標(biāo)，除此之外，綜合防治心血管的多重危險(xiǎn)因素，可能讓病人更多地獲益。

（二）治療目標(biāo)個(gè)體化

1.. 老年患者應(yīng)有一個(gè)寬松的血糖控制

對于老年人，糖尿病的治療需要個(gè)體化，包括治療目標(biāo)的個(gè)體化，治療策略的個(gè)體化和治療用藥的個(gè)體化。

如果病人大于60歲，但一般狀態(tài)較好，又是新發(fā)糖尿病，這時(shí)可以把病人的血糖控制在正常范圍。

如果老年人合并多種并發(fā)癥，應(yīng)該根據(jù)病人情況將糖化血紅蛋白治療目標(biāo)放寬。根據(jù)IDF的共識(shí)，如果老人生活不能自理，糖化血紅蛋白可以設(shè)定在7以下，或者是7-7.5，如果病人行動(dòng)不便，一般把糖化血紅蛋白控制在7-8左右，或身體比較弱或者預(yù)期壽命比較短或者有癡呆，糖化血紅蛋白目標(biāo)可以在8.5，終末期患者控制血糖為避免癥狀性高血糖。

2. 老年糖尿病患者血糖控制目標(biāo)應(yīng)當(dāng)個(gè)體化

我國在2014版出版了老年糖尿病診療措施的專家共識(shí)，該共識(shí)提出，應(yīng)該根據(jù)老年糖尿病患者的個(gè)體情況來決定控制目標(biāo)。

如果是新發(fā)病病人，身體狀態(tài)較好，預(yù)期壽命長，要求病人的血糖盡可能正常。

如果病人預(yù)期壽命在10年以上，有較輕并發(fā)癥，使用的藥物是非胰島素促泌劑等不會(huì)出現(xiàn)低血糖的藥物，此時(shí)可以把血糖控制在7以內(nèi)。如果使用胰島素促泌劑或者胰島素治療，可能出現(xiàn)低血糖，可以把血糖的目標(biāo)控制在7.5。

如果病人預(yù)期生存期在5年以上10年以下，中等程度并發(fā)癥及伴發(fā)疾病，有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用胰島素促泌劑類降糖藥物或以多次胰島素注射治療為主，這時(shí)可以把糖化血紅蛋白控制在8%左右。

如果病人預(yù)期壽命很短，在5年之內(nèi)而且完全喪失了自我管理能力，糖化血紅蛋白控制在8.5以下即可。但要避免嚴(yán)重的高血糖，指血糖>16.7mmoL/L，引發(fā)的糖尿病急性并發(fā)癥和難治性感染等情況發(fā)生。

3. 慢性并發(fā)癥是老年糖尿病防治的重點(diǎn)

老年糖尿病的治療目的，是減少大血管和微血管并發(fā)癥以提高生存質(zhì)量和預(yù)期壽命。

老年糖尿病合并癥防治注意事項(xiàng)：

應(yīng)早期開始干預(yù)和治療心血管病變的危險(xiǎn)因素，在糖尿病及高血壓前期生活方式干預(yù)、及時(shí)啟動(dòng)降 LDL-C治療；

老年糖尿病患者腦梗死的一級(jí)預(yù)防包括積極控制血壓、血糖、 LDL-C在理想水平，并戒煙；

應(yīng)用彩色多普勒超聲技術(shù)篩查下肢動(dòng)脈病變，可以更早及準(zhǔn)確檢測血管損傷，并進(jìn)行危險(xiǎn)分層；

糖尿病腎病應(yīng)嚴(yán)格飲食管理 (攝人優(yōu)質(zhì)蛋白<0.6g/kg/d)，減輕腎臟負(fù)擔(dān)；

定期進(jìn)行眼底檢查，以及預(yù)防跌倒和骨折。

（三）治療路徑遵循指南推薦

1. IDF老年糖尿病管理指南降血糖藥物治療路徑

PPT17是IDF關(guān)于老年糖尿病管理指南的治療路徑，可以看到生活方式貫穿于糖尿病的全程治療，生活方式不能使血糖達(dá)標(biāo)，可以選用藥物治療。藥物首選二甲雙胍，還有磺脲類藥物和DPP-4抑制劑。如果一線治療效果不好，可以進(jìn)行下續(xù)的流程。

2. 中國老年2型糖尿病降血糖藥物治療路徑

我國中國老年2型糖尿病降血糖藥物治療路徑，更加的簡便、可行?？梢钥吹皆谡麄€(gè)治療的過程中，生活方式干預(yù)是基礎(chǔ)，如果病人的糖化血紅蛋白>7.0%，或者糖化血紅蛋白大于目標(biāo)設(shè)定值，可以開始基礎(chǔ)用藥，可以選擇二甲雙胍、α糖苷酶抑制與DDP-4抑制劑。如果基礎(chǔ)用藥效果不理想，可以單藥或者聯(lián)合治療。在二線用藥中，可選的藥物包括促泌劑、基礎(chǔ)胰島素、GLP-1受體激動(dòng)劑和格列酮類，如果上述藥物聯(lián)合仍然不能達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)值，可以加用胰島素甚至一天多次的胰島素注射治療。

3. 豐富臨床證據(jù)證實(shí)二甲雙胍治療的基石地位

在所有指南中二甲雙胍都作為一線推薦藥物，因?yàn)樵撍幬镉虚L期應(yīng)用的基礎(chǔ)，而且也有很多循證證據(jù)，最常用的組合是二甲雙胍和磺脲類的藥物，以及二甲雙胍和格列酮類的藥物。二甲雙胍與噻唑瓦爾酮類或胰島素或糖苷酶抑制劑、DPP-4 抑制劑以及GLP-1受體激動(dòng)劑的聯(lián)合應(yīng)用也有充足的證據(jù)。

4. 老年2型糖尿病治療遵循指南推薦：

現(xiàn)有國內(nèi)外糖尿病指南中均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的首選或一線用藥，如無禁忌，應(yīng)一直保留在治療方案中。

三、老年2型糖尿病降糖藥的合理應(yīng)用

（一）降糖藥的選用原則

1. 安全

避免低血糖，老年患者低血糖癥狀較為隱藏，有時(shí)很難鑒別，且低血糖增加心血管終點(diǎn)事件發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。

選擇藥物時(shí)避免作用強(qiáng)、作用持續(xù)長的降糖藥物，以減少低血糖的發(fā)生。

2. 達(dá)標(biāo)

控制髙血糖，糖尿病早期以保護(hù)胰島β細(xì)胞和改善胰島素抵抗為主。胰島素分泌不足階段，需聯(lián)合胰島素促泌劑，必要時(shí)聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素。發(fā)展至胰島素缺乏時(shí)，以胰島素治療為主。在降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的前提下，盡量將血糖控制在理想范圍內(nèi)，以減少并發(fā)癥的發(fā)生。

3. 獲益

充分考慮心血管獲益和腎臟保護(hù)，糖尿病是一種慢性進(jìn)展性疾病，冠心病、心肌梗死、心力衰竭、高血壓及腦卒中在老年糖尿病患病率增高。心血管獲益和對多器官有效保護(hù)，有助于心血管危險(xiǎn)因素所致臟器損害，提高患者生存質(zhì)量和預(yù)期壽命。

（二）降糖無低血糖

1.不同口服降糖藥的特點(diǎn)匯總

2013年的中國2型糖尿病防治指南，對各種不同的降糖藥物進(jìn)行了詳細(xì)描述，包括其降低糖化血紅蛋白的作用，對體重的影響和發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)。二甲雙胍和磺脲類藥物，可降低血糖1.0-1.5%，屬于強(qiáng)效降糖藥物，二甲雙胍可以降低體重并無低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，而磺脲類的藥物有輕度的增加體重，如果使用劑量過大，或者病人的生活方式未配合，還有低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

2.不同降糖藥的低血糖風(fēng)險(xiǎn)比較

PPT24顯示的是不同降糖藥物低血糖風(fēng)險(xiǎn)的比較。黃色的是二甲雙胍，淺藍(lán)色的是生活方式干預(yù)。可以看到二甲雙胍都和生活方式干預(yù)的低血糖發(fā)生相似，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)都較小。而磺脲類藥物和胰島素的低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較高。

3.不同降糖藥治療老年糖尿病的低血糖發(fā)生率

PPT25顯示的是不同降糖藥治療老年糖尿病患者低血糖的發(fā)生率。研究納入102例平均年齡72歲的糖尿病患者，在7年隨訪中低血糖昏迷的發(fā)生率統(tǒng)計(jì)提示，磺脲類低血糖發(fā)生率最高，胰島素次之，而聯(lián)用二甲雙胍可大大減少低血糖發(fā)生率。主要由于二甲雙胍是強(qiáng)效的降糖藥物，它減少了胰島素和磺脲類藥物的劑量，因此減少了低血糖的發(fā)生。

（三）降低心血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)

1. 二甲雙胍是唯一明確心血管獲益的降糖藥

心血管的獲益是臨床大夫關(guān)注的話題，對糖尿病病人主要關(guān)注的兩方面：慢性心衰和心血管事件。在 PPT26 的表中對所有口服降糖藥物的慢性心衰和心血管疾病的關(guān)系都做了清晰的描述，唯一能使心血管疾病獲益的藥物是二甲雙胍，其它大多數(shù)藥物對心衰和心血管都是中性的影響，而格列酮類藥物可以增加慢性心衰的發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

2. UKPDS：二甲雙胍治療組心肌梗死下降39%，全因死亡下降36%

PPT27顯示的是非常著名的UKPDS研究，表明二甲雙胍治療組心梗的發(fā)生率可以下降39%，全因死亡的發(fā)生率下降36%，都有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異，明確顯示二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用。

3. HOME：二甲雙胍與胰島素聯(lián)合長期治療可降低大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)

HOME 研究采用胰島素與甲雙胍對比胰島素與安慰劑，治療4.3年。在二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療組，無心血管事件患者的比例是明顯增高，而且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說明使用胰島素的病人加用二甲雙胍，大血管事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低 40%，相當(dāng)于每治療16個(gè)病人，就可以預(yù)防1起大血管病變。

4. 降低HbA1c能有效減少T2DM微血管并發(fā)癥

隨著糖化血紅蛋白的下降，各種血管病變尤其視網(wǎng)膜病變和腎臟病變，相對風(fēng)險(xiǎn)都降低。

（四）腎功能與用藥選擇

1. 二甲雙胍對腎臟沒有損害

相比磺脲類藥物，起始二甲雙胍治療腎功能下降和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，且獨(dú)立于BMI、SBP和血糖控制。而且使用二甲雙胍的病人，主要終點(diǎn)事件的相對風(fēng)險(xiǎn)低于磺脲類藥物。說明二甲雙胍對腎臟沒有不利影響，血糖高的病人利用二甲雙胍降糖，對腎臟有很好的保護(hù)性作用。

2. 二甲雙胍不影響老年糖尿病患者肌酐清除率

解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科利用二甲雙胍治療243例老年糖尿病患者平均6.6年，整組人群或按肌酐清除率分組，比較治療前后肝腎功能和血乳酸水平無顯著變化，無乳酸酸中毒發(fā)生。說明老年糖尿病患者可以放心使用二甲雙胍。

3. 各國指南關(guān)于二甲雙胍在不同腎功能時(shí)的使用推薦

我國防治指南指出，如果男性的血肌酐大于1.5，女性大于1.4，或者腎小球?yàn)V過率小于45，一般不考慮使用二甲雙胍。除此以外，大部分人可以使用二甲雙胍。

4. 針對老年患者如何選用降糖藥

老年人的治療矛盾非常多，有時(shí)在獲益和風(fēng)險(xiǎn)之間，需要走高絲繩一樣的平衡。前面提到的很多證據(jù)，包括 2013IDF的指南，以及我國糖尿病診療專家共識(shí)，均推薦二甲雙胍為一線用藥。推薦意見是，二甲雙胍是老年患者的一線首選用藥，對二甲雙胍使用沒有年齡限制，需要定期監(jiān)測腎功能。

四、小結(jié)

老年人群糖尿病患病率高，起病隱匿，往往多病并存，且依從性差，因此血糖達(dá)標(biāo)不甚理想。

老年糖尿病患者個(gè)體差異明顯，降糖目標(biāo)的制定需個(gè)體化。特別注意避免低血糖的發(fā)生和降低心血管等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，遵循指南推薦的治療方案有利于患者近期與遠(yuǎn)期的最大獲益。

大量循證證據(jù)表明二甲雙胍強(qiáng)效控糖而無低血糖風(fēng)險(xiǎn)，且降低心血管并發(fā)癥與死亡風(fēng)險(xiǎn)，是國內(nèi)外指南推薦的老年T2DM患者的一線首選用藥。對二甲雙胍使用沒有年齡限制，不影響腎功能，只需定期監(jiān)測腎功能。

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