從臨床角度談常見(jiàn)耐藥菌的治療
首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 王晶
一、 細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀
細(xì)菌耐藥已成為一個(gè)世界性的衛(wèi)生公共問(wèn)題，世界范圍內(nèi)新的耐藥菌不斷出現(xiàn)，原有耐藥菌耐藥程度在不斷加劇，伴隨當(dāng)下抗生素研發(fā)步伐的放緩，臨床面臨的抗菌藥物治療日趨嚴(yán)峻，甚至出現(xiàn)泛耐藥的致病菌，即無(wú)藥可用的窘境。
從幻燈4的圖表中，可以看到40年代純化獲得青霉素，60年代研制成第一代頭孢菌素，幾十年來(lái)抗生素得到了飛速的發(fā)展，各種β-內(nèi)酰胺類的抗生素廣泛應(yīng)用于臨床，特別是三代頭孢菌素的廣泛應(yīng)用，針對(duì)各種抗生素的耐藥菌日益增加。
耐藥菌是我們的悲哀，全球范圍內(nèi)“ESKAPE”耐藥已成為患者發(fā)病和死亡的重要原因。
二、 細(xì)菌耐藥
MDR指多重耐藥，即對(duì)3類或3類以上抗生素耐藥，廣泛耐藥（XDR）指除對(duì)1種或2種 （粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗生素耐藥 。 PDR （泛耐藥）是指對(duì)所有抗生素耐藥。世界衛(wèi)生組織總干事陳馮富珍在 4 月 7 日“世界衛(wèi)生日”的主題講話中說(shuō)：“我們的世界正朝著后抗生素時(shí)代前進(jìn)。一個(gè)多種常見(jiàn)感染不再能被治愈、 死亡持續(xù)下去的時(shí)代 …… 不合理與不恰當(dāng)使用抗菌素，是目前導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生的最大原因。”
（一） 細(xì)菌的耐藥性
細(xì)菌的耐藥性 是細(xì)菌出現(xiàn)對(duì)抗生素不敏感的現(xiàn)象，是細(xì)菌自身生存的一種特殊表現(xiàn)形式。天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物，用于抵御其他微生物，保護(hù)自身安全的化學(xué)物質(zhì)。人類將細(xì)菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物。微生物接觸到抗菌藥，也會(huì)通過(guò)改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物。
（二） 耐藥性分類
1. 固有耐藥
由細(xì)菌染色體基因決定、代代相傳，不會(huì)改變的，如鏈球菌對(duì)氨基糖苷類抗生素天然耐藥；腸道 G- 桿菌對(duì)青霉素天然耐藥。
2. 獲得性耐藥
細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過(guò)改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生 β- 內(nèi)酰胺酶而耐藥。獲得性耐藥可因不再接觸抗生素而消失，也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移個(gè)染色體而代代相傳，成為固有耐藥。
（三）耐藥機(jī)制
1. 產(chǎn)生滅活酶
是耐藥性最重要機(jī)制。 如 β- 內(nèi)酰胺類抗生素、氯霉素、氨基糖苷類。
2. 抗菌藥物作用靶位改變
如 β- 內(nèi)酰胺類抗生素、萬(wàn)古霉素、喹諾酮類。
3. 改變細(xì)菌外膜通透性
如 β- 內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類。
4. 影響主動(dòng)流出系統(tǒng)
如四環(huán)素、喹諾酮類等。
5. 細(xì)菌生物被膜的形成
如 銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌。
6. 交叉耐藥性
如 銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌。
（四） 抗菌藥物的選擇性壓力
通過(guò)幻燈10的漫畫(huà)，鳥(niǎo)兒只吃綠色的蟲(chóng)子，如同抗菌藥物只對(duì)一種病原微生物，經(jīng)常吃綠蟲(chóng)子，綠蟲(chóng)子就會(huì)明顯減少，紅蟲(chóng)子就會(huì)不斷增多，最后綠蟲(chóng)子沒(méi)有了，紅蟲(chóng)子成為主導(dǎo)，那么紅蟲(chóng)子就成為了致病菌，變成條件致病菌，而鳥(niǎo)兒又不吃紅蟲(chóng)子，抗菌藥物對(duì)致病菌無(wú)效，形象的比喻耐藥菌是由于抗菌藥物應(yīng)用后被選擇出來(lái)。
三、 ESKAPE
美國(guó)感染病學(xué)會(huì)的抗生素效益評(píng)估小組經(jīng)調(diào)查后認(rèn)為以下 6 類細(xì)菌耐藥情況極度嚴(yán)峻 : 屎腸球菌（ Enterococcus faecium ） 、 金黃色葡萄球菌（ Staphylococcus aureus ） 、 肺炎克雷伯菌（ Klebsiella pneumoniae ）、 鮑氏不動(dòng)桿菌（ Acinetobacter baumannii ）、 銅綠假單胞菌（ Pseudomonas aeruginosa ） 、 腸桿菌屬（ Enterobacterspecies ）。
（ 一 ） 金葡菌
1. 致病性
金葡菌可引起化膿性感染，如 皮膚軟組織感染（癤、癰、傷口化膿毛囊炎、膿痤瘡、甲溝炎、蜂窩組織炎、傷口化膿）；內(nèi)臟器官感染（心內(nèi)膜、肺、腦膜、骨髓、中耳炎等）；全身感染（膿毒癥）等。
金黃色葡萄球菌產(chǎn)生金黃色色素，表葡產(chǎn)生白色色素，腐生葡萄球菌產(chǎn)生白色或檸檬色色素。金黃色葡萄球菌的致病性很強(qiáng)，是因?yàn)樗梢援a(chǎn)生血漿凝固酶，可以產(chǎn)生溶血素，產(chǎn)生A蛋白，而表葡和腐生葡萄球菌都不產(chǎn)生這些物質(zhì)，所以致病率很弱。
2.耐藥性
金葡菌可以產(chǎn)生耐藥性，耐甲氧西林的青霉金黃色葡萄球菌稱為耐藥金葡（MRSA）。甲氧西林是1959年產(chǎn)生的新型青霉素，1961年就發(fā)現(xiàn)耐藥。耐萬(wàn)古霉素的金葡菌稱為VRSA，到目前為止全球僅有10幾株，絕大部分都是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌。 對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性降低的金葡菌稱為 VISA， 耐甲氧西林的表皮葡萄球菌稱為 MRCNS。
3.治療藥物
對(duì)于MRSA的治療有許多指南，如 ATS 、 IDSA 、 ESC 的指南，以及在全球臨床醫(yī)師中極富影響力的桑福德康微生物治療指南， 均首選萬(wàn)古霉素。
醫(yī)院獲得性MRSA感染的高危人群包括： 有近期抗生素使用史的患者；住院時(shí)間 >2 周的患者 ； 入住 ICU 或燒傷病房；腦血管病后遺癥 / 昏迷患者；外科傷口感染或燒傷患者； 1 型糖尿病患者；長(zhǎng)期腹膜透析 / 血液透析患者；接觸 MRSA 感染或定植者的患者 。
社區(qū)獲得性MRSA感染的高危人群包括： 日間看護(hù)中心的工作人員或被看護(hù)者；運(yùn)動(dòng)員及其密切接觸者；軍人或退伍軍人；囚犯；無(wú)家可歸者；男性同性戀患者；靜脈注射毒品者；美洲原住民。
醫(yī)院獲得性肺炎首選是萬(wàn)古霉素或利奈唑烷，其他可選用替考拉寧、替加環(huán)素、喹奴普丁和達(dá)福普丁。復(fù)雜的皮膚軟組織感染，首選萬(wàn)古霉素，其次是利奈唑烷、替加環(huán)素，其他可選用替考拉寧、 奎奴普丁、達(dá)福普丁 。
MRSA引起的呼吸道感染，如支氣管擴(kuò)張合并MRSA感染，首選敏感的非糖肽類藥物。MRSA肺炎首選糖肽類以及利奈唑烷。MRSA菌血癥，首選萬(wàn)古霉素、利奈唑烷，非復(fù)雜菌血癥療程一般不少于14天， 合并心內(nèi)膜炎或有發(fā)生心內(nèi)膜炎的高危因素者，療程應(yīng)更長(zhǎng)，并且應(yīng)結(jié)合超聲心動(dòng)圖結(jié)果綜合判斷。
萬(wàn)古霉素是治療MRSA的代表藥物，它屬于 時(shí)間依賴性抗菌藥物，具較長(zhǎng)的半衰期（ 7-9 小時(shí)） ； 最佳殺菌濃度為 4 ～ 5 倍 MIC ；對(duì)金葡菌的清除率取決于 T ＞ MIC ；療效與谷濃度的關(guān)系較密切。
正常腎功能的成年人，可常規(guī)給藥；腎衰的成年人，半衰期可達(dá)130個(gè)小時(shí)，所以需要延長(zhǎng)給藥間隔，降低單藥劑量，監(jiān)測(cè)血藥濃度，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。燒傷患者，由于大量液體滲出，半衰期減少，應(yīng)縮短給藥間隔至6-8小時(shí)以維持有效的藥物濃度。腎功能正常的肥胖的病人（ 體重超過(guò) 30%IBW ） 應(yīng) 縮短給藥間隔 ， 根據(jù) IBW 計(jì)算 Vd 值和給藥劑量。
腹膜透析不能清除萬(wàn)古霉素。血液透析對(duì)萬(wàn)古霉素的清除取決于人工腎類型。低流量血液濾過(guò)（ 3-4 小時(shí)）透析期中萬(wàn)古霉素清除量 <10% ；高流量血液濾過(guò)，濾過(guò)期可清除 1/3 ，但在濾過(guò)期后 10-12 小時(shí)可逐步反跳達(dá)透析前值的 90% ，應(yīng)在透析后 10-12 小時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度以決定是否補(bǔ)充劑量。
（二）產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌
自 1982 年在英格蘭首先發(fā)現(xiàn)產(chǎn) ESBLs 克雷伯菌后，產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌的流行在世界各地廣泛報(bào)道。 ESBLs 存在于臨床分離的革蘭陰性桿菌，其中又多見(jiàn)于腸桿菌科細(xì)菌。產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌主要在醫(yī)院內(nèi)引起感染和流行，其中 60% 發(fā)生在大型醫(yī)院，特別是教學(xué)醫(yī)院。產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌不僅引起院內(nèi)暴發(fā)流行，還可以向院外傳播 。
1. 產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素
（ 1 ）重癥監(jiān)護(hù)病房。
（ 2 ）住院日延長(zhǎng)（≥ 7 天） / 機(jī)械通氣。
（ 3 ）導(dǎo)尿管和動(dòng)脈導(dǎo)管的留置。
（ 4 ）嚴(yán)重疾病狀態(tài)（如器官移植）。
（ 5 ）不適當(dāng)聯(lián)合使用抗菌藥物或三代頭孢菌素。
（ 6 ）年齡≥ 60 歲等。
2. 社區(qū)獲得（ CA ）產(chǎn) ESBLs 大腸埃希菌尿路感染的危險(xiǎn)因素
（ 1 ）復(fù)雜性尿路感染。
（ 2 ）尿路結(jié)石。
（ 3 ）前列腺疾病。
（ 4 ）最近一年發(fā)作 3 次以上尿路感染。
（ 5 ）最近 3 個(gè)月應(yīng)用抗菌藥物，尤其是β內(nèi)酰胺類。
3.治療
2010年我國(guó)發(fā)表《產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí)》， 對(duì)輕至中度感染患者 ： ①首選復(fù)方 β- 內(nèi)酰胺類 /β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑（藥物包括阿莫西林 / 克拉維酸、氨芐西林 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、替卡西林 / 克拉維酸等）。②次選氨基糖苷類與頭霉素類抗菌藥物聯(lián)合治療（藥物包括阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等）。③治療效果不佳者，換用碳青霉烯類抗菌藥物（藥物包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南、帕尼培南）。對(duì)嚴(yán)重感染、院內(nèi)感染者，首選碳青霉烯類抗菌藥物或聯(lián)合治療方案。
（三） 多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌
1. 致病性
鮑曼不動(dòng)桿菌具有強(qiáng)大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力，多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌呈世界性流行，已成為我國(guó)院內(nèi)感染最重要的病原菌之一，可引起醫(yī)院獲得性肺炎、血流感染、腹腔感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染等 。
鮑曼不動(dòng)桿菌院內(nèi)感染最常見(jiàn)的部位是肺部，是醫(yī)院獲得性肺炎（ HAP ）、尤其是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（ VAP ）重要的致病菌。
2.感染 危險(xiǎn)因素
（ 1 ）長(zhǎng)時(shí)間住院、入住監(jiān)護(hù)室、 接受機(jī)械通氣、侵入性操作、抗菌藥物暴露以及嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等。
（ 2 ）鮑曼不動(dòng)桿菌感染常見(jiàn)于危重患者，常伴有其他細(xì)菌和（或）真菌的感染。
（ 3 ）鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者病死率高，但缺乏其歸因病死率的大規(guī)模臨床研究。
3.治療
（1） 非多重耐藥 AB
選用 β- 內(nèi)酰胺類。
（ 2 ） 多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌
首選頭孢哌酮/舒巴坦，聯(lián)合氨基糖苷類/氟喹諾酮類；或氨芐西彬/舒巴坦，聯(lián)合氨基糖苷類/氟喹諾酮；或碳?xì)涿瓜╊惪股芈?lián)合氨基糖苷類/喹諾酮。
（ 3 ） 廣耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染
治療的主體方案是舒巴坦制劑/舒巴坦，聯(lián)合米諾環(huán)素、多黏菌素、氨基糖苷類、碳?xì)涿瓜╊惖目股?；或多黏菌素?lián)合舒巴坦制劑/舒巴坦、碳?xì)涿瓜?；或是替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦/舒巴坦制劑、碳?xì)涿瓜?、多黏菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類；或舒巴坦制劑聯(lián)合多西環(huán)素+碳?xì)涿瓜╊悾换騺啺放嗄下?lián)合利福平+多黏菌素或妥布霉素。
（4）廣泛耐藥或全耐藥
采用多黏菌素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類或替加環(huán)素。
臨床需要結(jié)合抗菌藥物 PK/PD 參數(shù)要求，嘗試通過(guò)增加給藥劑量、增加給藥次數(shù)、延長(zhǎng)給藥時(shí)間等方法設(shè)計(jì)給藥方案 。
（四） 銅綠假單胞菌
1. 銅綠假單胞菌下呼吸道感染的危險(xiǎn)因素
（ 1 ）皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻?、留置中心靜脈導(dǎo)管或胃管。
（ 2 ）免疫功能低下，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征（ AIDS ）。
（ 3 ）慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化。
（ 4 ）長(zhǎng)期住院，尤其是長(zhǎng)期住 ICU 。
（ 5 ）曾經(jīng)長(zhǎng)期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，致菌群失調(diào)。
2. 慢阻肺急性加重 （ AECOPD ）感染 銅綠假單胞菌的風(fēng)險(xiǎn)
當(dāng)慢阻肺急性加重患者出現(xiàn)以下 4 項(xiàng)中的 2 項(xiàng)時(shí)應(yīng)考慮銅綠假單胞菌感染的可能：
（ 1 ）近期住院史。
（ 2 ）有經(jīng)常（ >4 個(gè)療程 / 年）或近期（近 3 個(gè)月內(nèi)）抗菌藥物應(yīng)用史。
（ 3 ）病情嚴(yán)重（ FEV<30 ％）。
（ 4 ）應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素（近 2 周服用潑尼松龍 >10mg/d ）。
3.治療方案
（1）非多重耐藥的銅綠假單胞菌感染輕癥、無(wú)基礎(chǔ)疾病
可用有抗假單胞菌活性的抗菌藥物單藥治療?？?PA 的 B- 內(nèi)酰胺類抗生素包括：哌拉西林 / 他唑巴坦 、 頭孢哌酮 / 舒巴坦、頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）、碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南），經(jīng)靜脈給藥，并給予充分的劑量。氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在 β- 內(nèi)酰胺類過(guò)敏或其他原因不能使用時(shí)采用，或作為聯(lián)合治療用藥。 喹諾酮類和氨基糖苷類的抗生素作為二線用藥。
（2）非多重耐藥的銅綠假單胞菌感染，有基礎(chǔ)疾病
通常輕癥患者也可以采用單藥治療，應(yīng)避免選擇近期內(nèi)患者曾經(jīng)使用過(guò)的藥物，而重癥患者常需要聯(lián)合治療。對(duì)耐藥 PA 感染患者的初始治療應(yīng)采用聯(lián)合治療。
（3）多重耐藥的銅綠假單胞菌感染下呼吸道感染
一定要采用聯(lián)合治療。 抗 PA B- 內(nèi)酰胺類 + 氨基糖苷類，或抗 PA B- 內(nèi)酰胺類 + 抗 PA 喹諾酮類，或抗 PA 的喹諾酮類 + 氨基糖苷類，或哌拉西林 / 他唑巴坦 + 氨曲南。而對(duì)碳青霉烯類耐藥尤其是 PDR-PA 肺部感染。推薦在上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加多黏菌素。
（五）腸球菌
腸球菌是僅次于葡萄球菌的院內(nèi)感染致病菌，主要引起泌尿道（第二）、腹腔、盆腔、血流感染（第三）。 1988 年英國(guó)首次報(bào)道，隨后全球的報(bào)道逐年增加，我國(guó)自 2006 年始報(bào)道了對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的糞腸球菌和屎腸球菌分別為 1.3% 和 3.2% 。耐萬(wàn)古霉素腸球菌（ VRE ）可分為多種不同表型和基因亞型，我國(guó)以 vanA 、 vanB 為主。
萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺仍保持對(duì)腸球菌較高敏感性， VRE 在各地區(qū)差異較大；利奈唑胺對(duì) VRE 保持較好活性。屎腸球菌耐藥率明顯高于糞腸球菌，對(duì)氨芐青霉素耐藥率 90% ，對(duì)磷霉素耐藥率較低（ 14.4% ）。
幻燈34顯示的是 2012 中國(guó) CHINET 細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)。
《耐萬(wàn)古霉素腸球菌感染防治專家共識(shí)》中推薦的治療原則如下：
1. 血流感染
根據(jù)藥敏選擇敏感藥物，及時(shí)、足量、足療程。
（ 1 ）替考拉寧： 400mg/d ，連用 4-6 周。
（ 2 ）利奈唑胺： 600mg ， 2 次 /d ，原則上小于 4 周。
（ 3 ）達(dá)托霉素 6mg/kg.d 。
（ 4 ）聯(lián)合應(yīng)用多西環(huán)素或氯霉素 。
2. 醫(yī)院獲得性肺炎
應(yīng)結(jié)合臨床判斷區(qū)分定植或致病菌。
（ 1 ）利奈唑胺： 600mg ， 2 次 /d （ vanA 型）。
（ 2 ）替考拉寧： 400mg/d （ vanB 型）。
3. 腹腔感染
（ 1 ） vanA
①大劑量氨芐西林 / 他唑巴坦（ 8-12g/d ） 。
②氨芐西林 / 他唑巴坦 + 鏈霉素或慶大霉素。
③利奈唑胺 600mg ， 2 次 /d 。
④替加環(huán)素 100mg 首劑，之后 50mg ， bid 。
（ 2 ） vanB
①替考拉寧 400mg/d 。
②替考拉寧 + 慶大霉素或環(huán)丙沙星。
③利奈唑胺 600mg ， 2 次 /d 。
④替加環(huán)素 100mg 首劑，之后 50mg ， bid 。
（ 4 ）泌尿系感染
①氨芐西林 / 他唑巴坦 3g/ 次、 q6h ，單藥 或 + 慶大霉素。
②替考拉寧 + 慶大霉素。
③環(huán)丙沙星。
④利奈唑胺。
⑤呋喃妥因 100mg ， q8h 。
⑥磷霉素 2-4g/d 。
四、 防控耐藥菌的院內(nèi)傳播至關(guān)重要
防控耐藥菌最重要的是防控耐藥菌的院內(nèi)傳播?；脽?7顯示的是重癥監(jiān)護(hù)室中，耐藥菌可出現(xiàn)之處，包括病人的床頭、小桌板、病例架、輸液架、監(jiān)護(hù)儀、水龍頭等。
耐藥菌如同冰山現(xiàn)象，我們所看到的只是冰山一角，還有很多的細(xì)菌定植在體內(nèi)，如同水下的冰山看不見(jiàn)，但一定要注意。治療前要區(qū)別定植菌還是感染菌，如果是定植菌，不要急于應(yīng)用抗生素，要根據(jù)病人的情況，全面細(xì)致分析這個(gè)病人的耐藥菌感染到底是感染菌還是定植菌。
