肺癌的規(guī)范化診療-4小細(xì)胞肺癌的治療
小細(xì)胞肺癌的治療北京中日友好醫(yī)院 崔慧娟一、流行病學(xué) 大城市人群中肺癌發(fā)病呈現(xiàn)新趨勢：年輕人發(fā)病明顯增多；女性的肺癌發(fā)病率上升尤其明顯，高溫油煙、包括路邊炸烤等成為新的元兇；肺癌患者中很多和駕車有關(guān)。 吸煙和肺癌：吸煙引起病人肺細(xì)胞中的 DNA 以較高的速度發(fā)生變異，血液中 OGG1 修復(fù)酶活動遲緩的吸煙者比修復(fù)酶正常的吸煙者患上肺癌的機率高 10 倍，比修復(fù)酶正常而又不吸煙的人高 120 倍。（摘自以色列魏茨曼科學(xué)院的 DNA 修復(fù)學(xué)科學(xué)家茲威 - 利伍尼） 二、概述 小細(xì)胞肺癌（ SCLC ）占全部肺癌的 12%-25% ；多數(shù)小細(xì)胞肺癌的發(fā)生可歸咎于吸煙；主要發(fā)生在主支氣管和葉支氣管，約 70% 為肺門周圍腫塊；小細(xì)胞肺癌是分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，常出現(xiàn)腫瘤伴隨癥狀；小細(xì)胞肺癌生長快，且容易很快的擴散到其它器官；對放、化療敏感。 三、臨床表現(xiàn) （一）局部癥狀： 由于中心型常見，所以刺激性咳嗽、呼吸困難常見 （二）早期轉(zhuǎn)移癥狀： 50% 發(fā)生腦轉(zhuǎn)移 （三）肺外表現(xiàn)： 神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（ paraneoplastic neurological syndromes, PNS ），肺癌最多（ 44.1% ），特別是小細(xì)胞肺癌。 1、肌無力： Lambert-Eaton 肌無力綜合征（ Lam-bert 一 Eaton myasthenic syndrome ， LEMS ），伴癌率為 50 ％ -87 ％。 SCLC ）是與 LEMS 最常相關(guān)的腫瘤，其在所有伴癌性 LEMS 中占 68 ％－ 86 ％。 2、面部潮紅：異位促腎上腺皮質(zhì)激素 ACTH 引起。 3、皮膚色素沉著：異位促腎上腺皮質(zhì)激素 ACTH 或促黑色素刺激激素 MSH 分泌。 4、男性乳房發(fā)育：異位促性腺激素分泌。 四、臨床分期 （一）肺癌治療前的臨床分期方法 1、影像學(xué)檢查 （ 1 ） CT 全面提供有關(guān)肺原發(fā)病灶、胸內(nèi)淋巴結(jié)、胸膜、胸壁和上腹部的解剖信息，且費用較低，但診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定局限性（敏感性和特異性均為 70% 左右）； （ 2 ） MRI 是 CT 有益的補充，尤其是排除顱腦轉(zhuǎn)移病灶時； （ 3 ） PET-CT 診斷肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的靈敏度和特異性高，且對胸外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能做出相應(yīng)的臨床判斷；在定位準(zhǔn)確方面又進(jìn)一步。 2、有創(chuàng)性 （ 1 ）電視胸腔鏡和電視縱隔鏡技術(shù)用于肺癌治療前 N 分期的臨床價值已經(jīng)得到胸外科和腫瘤專家的肯定。 （ 2 ）縱隔鏡手術(shù)是目前肺癌臨床分期手段中敏感性和特異性最高的檢查方法，也是判斷肺癌縱隔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的最準(zhǔn)確方法。 （二）小細(xì)胞肺癌的分期 TNM 分期適合 SCLC 的分期。 局限期（ LD ）：腫瘤在一側(cè)胸腔內(nèi)，可出現(xiàn)同側(cè)肺門淋巴結(jié)、雙側(cè)鎖骨上窩淋巴結(jié)及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 , 包含同側(cè)胸水。 廣泛期（ ED ）：超過 LD 的范圍 五、 2015.V1 版的 NCCN 小細(xì)胞肺癌指南 對于所有 SCLC 患者，化療是治療的基本組成；手術(shù)切除的病人推薦輔助化療；對于局限期 SCLC 和 PS 較好（ 0-2 ）的病人，推薦化療同步胸部放療（ 1 級）；對于廣泛期病人，推薦單獨化療，不過也有對某些病人為了緩解癥狀使用放療；對于廣泛期和腦轉(zhuǎn)移病人，可在全腦放療之前或之后給予化療，取決于病人是否有神經(jīng)病學(xué)癥狀。 單藥或者多藥聯(lián)合方案在 SCLC 患者中都有應(yīng)用；依托泊苷和順鉑（ EP ）方案是最常用的初始聯(lián)合化療方案，該方案取代了烷化劑 / 蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案，基于其在局限期疾病中療效和不良反應(yīng)的優(yōu)勢； EP 同步胸部放療推薦用于治療局限期 SCLC 病人（ 1 級）。 在聯(lián)合胸部放療時， EP 使食管炎、肺部毒性和血液學(xué)毒性的風(fēng)險增加；對于同步化放療的病人不推薦使用骨髓生長因子；在臨床實踐中，卡鉑通常取代順鉑以降低嘔吐、神經(jīng)病變和腎病的風(fēng)險，但是會造成骨髓抑制的風(fēng)險增加；臨床試驗表明順鉑和卡鉑方案的療效相當(dāng)。 （一） IP 方案用于廣泛 SCLC 有很多聯(lián)合方案在廣泛期 SCLC 中進(jìn)行評估，但支持其優(yōu)于 EP 方案的證據(jù)都很少一致。伊立替康和鉑類藥物的聯(lián)合對 EP 方案提出了最大的挑戰(zhàn)。一項日本進(jìn)行的 III 期研究表明伊立替康 + 順鉑帶來的中位生存期為 12.8 個月，而 EP 方案為 9.4 個月（ p=0.002 ）。但是，之后美國進(jìn)行的兩個大型Ⅲ期研究也是比較了伊立替康 + 順鉑對比 EP 方案，并未發(fā)現(xiàn)緩解率和 OS 的差異。一項 III 期試驗（ n=220 ）發(fā)現(xiàn)伊立替康 + 卡鉑相比于卡鉑 + 口服依托泊苷對于 OS 有輕微的改善（ 8.5vs7.1 個月， p=0.04 ）?；谶@些發(fā)現(xiàn)， NCCN 指南添加了卡鉑 + 伊立替康方案用于廣泛期疾病的治療。 （二）三要方案沒有獲益 很多策略被評估用以改善廣泛期 SCLC 患者的結(jié)局，包括添加第三種藥物到標(biāo)準(zhǔn)兩藥方案中。 添加異環(huán)磷酰胺（或者環(huán)磷酰胺 + 一種蒽環(huán)類）到 EP 方案中顯示一定程度的生存優(yōu)勢。但是，這些發(fā)現(xiàn)都不是很一致，而且添加一種烷化劑，伴或不伴蒽環(huán)類，都會顯著增加血液學(xué)毒性。 同樣添加紫杉醇到順鉑或卡鉑 + 依托泊苷中，在 II 期試驗中顯示出一定希望，但在 III 期試驗中未發(fā)現(xiàn)能改善生存，還會增加毒性。在 4-6 個周期后維持治療或者鞏固化療可以輕微延長緩解期，但是不改善生存，毒性風(fēng)險還增加。 （三）抗血管生成治療不推薦 抗血管生成治療也在 SCLC 患者中進(jìn)行了評估。對于局限期 SCLC 患者，一項 II 期研究探索了伊立替康、卡鉑和貝伐珠單抗同步放療，之后貝伐珠單抗維持治療的療效，該研究提前終止了，因為氣管食管瘺的發(fā)生率很高。在廣泛期 SCLC 患者中，兩項 II 期試驗考察了鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合貝伐珠單抗的療效，發(fā)現(xiàn)緩解率和生存數(shù)據(jù)的希望。一項 III 期研究正在進(jìn)行，確定貝伐珠單抗的加入是否能提高廣泛期 SCLC 患者的療效。目前， NCCN 指南還不推薦貝伐珠單抗的使用。 總而言之，目前試圖通過添加更多藥物、使用劑量加強化療方案、維持治療、換到非交叉耐藥化療方案等來改善長期生存的方法，相比于標(biāo)準(zhǔn)療法都沒有產(chǎn)生明顯的優(yōu)勢。 六、各種化療方案 （一）初始化療或者輔助化療 1、局限期（最多 4-6 個周期） 順鉑（ 60mg/m2 d1 ）和依托泊苷（ 120mg/m2 d1,2,3 ）； 順鉑（ 80mg/m2 d1 ）和依托泊苷（ 100mg/m2 d1,2,3 ）； 卡鉑（ AUC 5-6 d1 ）和依托泊苷（ 100mg/m2 d1,2,3 ）； 化療 + 放療期間，推薦順鉑 / 依托泊苷（ 1 級）； 同步化療 + 放療時不推薦使用骨髓生長因子（對于 GM-CSF 是 1 級）。 2、廣泛期（最多 4-6 個周期） 順鉑（ 75mg/m2 d1 ）和依托泊苷（ 100mg/m2 d1,2,3 ）； 順鉑（ 80mg/m2d1 ）和依托泊苷（ 80mg/m2 d1,2,3 ）； 順鉑（ 25mg/m2 d1,2,3 ）和依托泊苷（ 100mg/m2 d1,2,3 ）； 卡鉑（ AUC 5-6 d1 ）和依托泊苷（ 100mg/m2 d1,2,3 ）； 順鉑（ 60mg/m2 d1 ）和伊立替康（ 60mg/m2 d1,8,15 ）； 順鉑（ 30mg/m2 ）和伊立替康（ 65mg/m2 d1,8 ）； 卡鉑（ AUC 5 d1 ）和伊立替康（ 50mg/m2 d1,8,15 ）。 （二）后續(xù)化療 優(yōu)選臨床試驗。 1、復(fù)發(fā)＜ 2-3 個月， PS0-2 ：紫杉醇、多西他賽、拓?fù)涮婵担?PO 或者 IV ）、伊立替康、替莫唑胺（ 75mg/m2/d x 21 天）、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺。 2、復(fù)發(fā)＞ 2-3 個月到 6 個月：拓?fù)涮婵?PO 或者 IV （ 1 級）、紫杉醇、多西他賽、伊立替康、吉西他濱、長春瑞濱、口服依托泊苷、替莫唑胺（ 75mg/m2/d x 21 天）、環(huán)磷酰胺 / 阿霉素 / 長春新堿（ CAV ）。 3、復(fù)發(fā)＞ 6 個月：原始方案。 七、小細(xì)胞肺癌分期治療原則 （一） I 期 SCL C 手術(shù) + 輔助化療（ EP/EC 4-6 周期）。 （二） II-III 期 SCLC 放、化療聯(lián)合： 1、可選擇序貫或同步。 2、序貫治療推薦 2 周期誘導(dǎo)化療后同步化、放療。 3、經(jīng)過規(guī)范治療達(dá)到疾病控制者，推薦行預(yù)防性腦照射（ PCI ）。 （三） IV 期 SCLC 化療為主的綜合治療以期改善生活質(zhì)量。 八、小細(xì)胞肺癌放療的適應(yīng)證 局限期 SCLC 經(jīng)全身化療后部分患者可以達(dá)到完全緩解，但是如果不加用胸部放療，胸內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險很高，加用胸部放療不僅可以顯著降低局部復(fù)發(fā)率，而且死亡風(fēng)險也顯著降低。 在廣泛期 SCLC 患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)化療控制后加用胸部放療也可以提高腫瘤控制率，延長生存期。 如果病情許可，小細(xì)胞肺癌的放射治療應(yīng)當(dāng)盡早開始，可以考慮與化療同步進(jìn)行。如果病灶巨大，放射治療導(dǎo)致肺損傷的風(fēng)險過高的話，也可以考慮先采用 2-3 周期的化療，然后盡快開始放療。 局限期小細(xì)胞肺癌患者，在胸內(nèi)病灶經(jīng)治療達(dá)到完全緩解后推薦加用預(yù)防性腦照射。廣泛期小細(xì)胞肺癌在化療有效的情況下，加用預(yù)防性腦照射亦可降低小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生的風(fēng)險。 九、小細(xì)胞肺癌 ED 期治療方案 （ PPT20 ） 如圖所示，圖表為 ED 化療方案 EP 與 IP 的療效對比。 IP ： CR/ 有效率為 2.6/84.4% ； MST 為 12.8 個月； 2 年生存率為 19.5% 。 EP ： CR/ 有效率為 9.1/67.5% ； MST 為 9.4 個月； 2 年生存率為 5.2% 。 十、小細(xì)胞肺癌預(yù)后 （ PPT21 ） 如圖所示，圖表為小細(xì)胞癌預(yù)后。 LD ：有效率 95% ， MST 為 28 個月， 3 年生存率為 40% 。 ED ：有效率 85% ， MST 為 9-11 個月， 3 年生存率為 10% 。 不良預(yù)后的因素： PS 分級、分期、 LDH ↑、 ALP ↑、 Na ↓、性別、陰虛型體質(zhì)。 聲明：以上內(nèi)容來自網(wǎng)絡(luò)，若有侵權(quán)，請聯(lián)系我們，立即刪除！所有的觀點由網(wǎng)友個人想法，不代表本公司也持此立場，感謝大家支持！ 重慶YMU教育_醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育學(xué)分卡 重慶YMU教育_小學(xué)初中高中教育課后輔導(dǎo) 重慶YMU教育_執(zhí)業(yè)醫(yī)師護(hù)士藥師資格考試考前輔導(dǎo) YMU教育(www.kawsbarofficials.com)，全國熱線電話：023-89119533；提供醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育學(xué)分卡、中小學(xué)課后輔導(dǎo)服務(wù)、執(zhí)業(yè)醫(yī)師護(hù)士藥師資格考試考前輔導(dǎo)等咨詢服務(wù)；
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