重磅！世界首例生物節(jié)律紊亂體細胞克隆猴模型誕生，對疾病研究和藥物研發(fā)價值不可估量

在中科院神經(jīng)所非人靈長類平臺，一只半歲多的猴子最近變得緊張焦慮，總是抱著頭躲在孵育箱角落里，看見保育員會害怕地躲避。它是從一只生物節(jié)律紊亂的公猴的體細胞克隆而來，如今正顯現(xiàn)出相似癥狀。

半歲多的生物節(jié)律紊亂體細胞克隆猴。中科院神經(jīng)所提供

這只生物節(jié)律紊亂體細胞克隆猴有些焦躁不安

這不尋常的一幕，事關藥物研發(fā)的一道世界難題——沒有遺傳背景干擾的實驗鼠離人太“遠”，非人靈長類動物又存在遺傳背景差異，難以開展臨床前藥效評估。1月24日，上海科學家宣布創(chuàng)建了世界首例生物節(jié)律紊亂猴及其克隆后代，論文發(fā)表在我國頂級綜合期刊《國家科學評論》上。這一科學成果突破了利用活體獼猴體細胞克隆的難關，開啟了標準化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時代，有助于縮短藥物研發(fā)周期，提高藥物研發(fā)成功率，將極大地促進生命科學和醫(yī)學發(fā)展。

生物節(jié)律紊亂會引發(fā)睡眠障礙和衰老

“想到接下來要開展的生物節(jié)律研究，我真的很興奮！”中科院神經(jīng)所研究員張洪鈞告訴解放日報·上觀新聞記者。所謂生物節(jié)律，是生物內(nèi)在的時間控制系統(tǒng)，以24小時為周期。自然界中大部分生物，從簡單的單細胞生物，到復雜的哺乳動物，都有各自的“生物鐘”，比如蜘蛛在半夜結(jié)網(wǎng)，公雞在拂曉打鳴。生物節(jié)律在維持機體的睡眠/覺醒、體溫、代謝、器官功能和適應環(huán)境變化方面扮演著重要角色。

當下，人們頻繁加班、跨越時區(qū)和熬夜，面臨著“生物鐘”紊亂的困擾。一旦生物節(jié)律紊亂，可能會引發(fā)睡眠障礙、衰老、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。?、精神類疾?。ㄈ缫钟舭Y）、糖尿病、腫瘤以及心血管等疾病，因此對生物節(jié)律的研究意義非同尋常。2017年諾貝爾生理或醫(yī)學獎正是頒發(fā)給了在生物節(jié)律領域做出貢獻的三位科學家。

生物節(jié)律的基礎研究與轉(zhuǎn)化干預目前亟需好的生物模型。然而，傳統(tǒng)的小鼠和果蠅模型與人的晝夜活動周期、腦結(jié)構(gòu)和代謝速率存在明顯差異。非人靈長類動物與人最為接近，建立非人靈長類生物節(jié)律紊亂模型迫在眉睫。2016年9月，在中科院和上海市大力支持下，研究團隊首次利用基因修飾方法，得到了5只生物節(jié)律核心基因BMAL1缺失的獼猴?！昂镒颖憩F(xiàn)出害怕人，避免與人對視等精神問題，這些癥狀以前很難在小鼠身上探測到?！睆埡殁x說，它們總是蜷縮在猴籠角落里，出現(xiàn)了抑郁、焦慮，它們的睡眠也大幅下降，類似于衰老情形。這為模擬人的節(jié)律紊亂相關疾病邁出了關鍵的第一步。不過，通過基因敲除方法獲得的第一代模型猴，容易產(chǎn)生嵌合體，這成為了研究的最大阻礙。由于這5只猴的生物節(jié)律紊亂嚴重程度不一致，還無法作為理想的動物模型。

第一代生物節(jié)律核心基因BMAL1缺失的獼猴，正是它為5只克隆猴提供了體細胞

首次利用成年猴體細胞克隆成功

2017年底，世界上首批體細胞克隆猴“中中”“華華”誕生在了中科院神經(jīng)所非人靈長類平臺。能否利用克隆猴技術，構(gòu)建出疾病模型猴？

“可以說是馬不停蹄，我們很快投入到了新的任務中，在國際上首次獲得了5只遺傳背景一致的生物節(jié)律紊亂克隆猴?！敝锌圃荷窠?jīng)所孫強研究員介紹，最大的一只出生于2018年7月12日，已脫離人工哺乳，表現(xiàn)出了沒有安全感地抱著頭。最小的一只2018年10月12日誕生，不幸近日感染肺炎去世。

最大的生物節(jié)律紊亂體細胞克隆猴，總是沒有安全感地抱著頭。中科院神經(jīng)所提供

克隆猴似乎有些害羞

抱著毯子的克隆猴

劉真研究員介紹，此次克隆有兩個技術突破。第一，不同于“中中”“華華”從流產(chǎn)猴的胚胎體細胞克隆而來，這次選擇了1只一歲半、睡眠紊亂最明顯的猴子來提供體細胞，被國際同行評價為“首次證實通過體細胞核移植技術可以克隆成年基因修飾猴”。盡管克隆技術路線是一致的，但在效率上略高于“中中”“華華”，這將在很大程度上打消人們對于克隆技術效率的擔憂。第二，首次利用基因編輯猴的體細胞得到克隆后代。“中中”“華華”都是野生型猴，從疾病研究的角度來說，不如基因編輯猴的克隆后代，這也回答了“攜帶有特定基因編輯的體細胞是否可以用來克隆”的疑問。

有些頑皮的克隆猴

克隆猴看上去非常警惕

小克隆猴似乎已經(jīng)開始思考“猴生”

縮短藥物研發(fā)周期，降低研發(fā)成本

“腦疾病的社會負擔越來越大，平均每個腦疾病藥物需耗費數(shù)十億美金和10年以上時間，失敗率大于90%。有了疾病猴模型，有望縮短藥物研發(fā)周期，降低研發(fā)成本?！敝锌圃荷窠?jīng)所所長蒲慕明院士說。一個藥物在臨床前，需要在動物身上檢驗安全性、代謝情況和藥效評估。通過近親繁殖20代產(chǎn)生的小鼠，雖然沒有遺傳背景干擾，但由于和人的差異太大，許多神經(jīng)類、精神類藥物，即使90%在小鼠身上有效果，但到了臨床還是無效或有副作用。國際上許多知名藥企，每年用約10萬只獼猴來做藥物安全性和代謝檢測，但由于沒有合適的非人靈長類疾病模型，很難開展藥效檢測。“獼猴5到6年才能有一代，無法通過近親繁殖手段得到遺傳背景一致的實驗猴，最好的辦法就是克隆?！?/p>

5只生物節(jié)律核心基因BMAL1敲除的克隆猴。中科院神經(jīng)所提供

“現(xiàn)在只是一個起點。”蒲慕明介紹，接下來將研制系列疾病模型猴，包括抑郁癥、帕金森癥和阿爾茨海默癥等腦疾病，以及免疫缺陷、代謝紊亂、腫瘤等疾病。這些腦疾病模型克隆猴，未來將有助于解析腦重大疾病的致病機理、確立預警和早期診斷指標、進行干預和治療等?！敖⒒诩膊∧Ｐ秃锏姆侨遂`長類平臺，將成為中國腦計劃的一大亮點。”

1月23日，中科院神經(jīng)所和中科院上海藥物所簽訂了戰(zhàn)略合作框架協(xié)議，后者有20多種藥物將進入臨床，雙方將共建非人靈長類藥物篩選模型。目前，已有多家制藥企業(yè)對疾病克隆猴表示了濃厚興趣。未來，G60腦智科創(chuàng)基地將建立相關產(chǎn)業(yè)平臺。

聲明：以上內(nèi)容來自網(wǎng)絡，若有侵權(quán)，請聯(lián)系我們，立即刪除！所有的觀點由網(wǎng)友個人想法，不代表本公司也持此立場，感謝大家支持！

重慶英沐教育科技有限公司

YMU教育

重慶YMU教育_醫(yī)學繼續(xù)教育學分卡

重慶YMU教育_小學初中高中教育課后輔導

重慶YMU教育_執(zhí)業(yè)醫(yī)師護士藥師資格考試考前輔導

www.kawsbarofficials.com

www.ymujiaoyu.com

YMU教育(www.kawsbarofficials.com)，全國熱線電話：023-89119533；提供醫(yī)學繼續(xù)教育學分卡、中小學課后輔導服務、執(zhí)業(yè)醫(yī)師護士藥師資格考試考前輔導等咨詢服務；